Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Рубрика 'Психиатрия'
1. Клинический диагноз возможной болезни Альцгеймера может быть установлен при:
— наличии синдрома деменции в отсутствие других неврологических, психиатрических или системных заболеваний, способных вызвать деменцию, но при атяпичности начала, клинических проявлений или течения;
— наличии второго системного или неврологического заболевания, которое способно вызвать деменцию, но не может рассматриваться как причина деменции в данном случае;
— постепенно прогрессирующем тяжелом нарушении одной когнитивной функции в отсутствие других выявленных в научных исследованиях причин
2. Критерии клинического диагноза вероятной болезни Альцгеймера следующие:
— деменция, установленная по данным клинического осмотра, результатам Краткого исследования психического статуса (Mini-Mental Test) или аналогичных тестов и подтвержденная при нейропсихологическом исследовании; нарушение в двух или более когнитивных сферах;
— прогрессирующее ухудшение памяти и других когнитивных функций;
— отсутствие нарушений сознания;
— начало заболевания в возрасте от 40 до 90 лет, чаще после 65 лет;
— отсутствие системных расстройств или других заболеваний головного мозга, которые могли бы привести к прогрессирующему нарушению памяти и других когнитивных функций
3. Диагноз вероятной болезни Альцгеймера подтверждают следующие признаки:
— прогрессирующее нарушение специфических когнитивных функций, таких как речь (афазия), двигательные навыки (апраксия), восприятие (агнозия);
— нарушения повседневной активности и изменения поведения;
— отягощенный семейный анамнез по данному заболеванию, особенно при патоморфологическом подтверждении диагноза;
Результаты дополнительных методов исследования:
— отсутствие изменений цереброспинальной жидкости при стандартном исследовании;
— отсутствие изменений или неспецифические изменения (например, усиленная медяенноволно-вая активность) на ЭЭГ,
— наличие церебральной атрофии на КТ с тенденцией к прогрессированию при повторных исследованиях
4. Критерии диагноза достоверной болезни Альцгеймера:
— клинические критерии вероятной болезни Альцгеймера и гистопатологическое подтверждение по данным биопсии или аутопсии.Важно установить, какие фармакологические средства или фи-тотерапевтические препараты (по назначению врача или самостоятельно) принимал или принимает больной, лечился ли он нетрадиционными методами, употреблял ли алкоголь или психоактивные вещества и в каких дозах, переносил ли он черепно-мозговые травмы, отмечались ли у него эпилептические припадки, недержание мочи, двигательные и поведенческие расстройства. Опрашивая больного, нужно оценить состояние всех органов и систем. Нейропсихологическое обследование позволяет выявить нарушенные и сохранные когнитивные функции, что позволяет уточнить диагноз и наметить план лечения. По результатам полного физикального, неврологического и психиатрического обследования можно определить, какие дополнительные методы исследования необходимы в данном случае. Исследования сыворотки крови и мочи позволяет подтвердить наличие инфекции, эндокринных расстройств, нарушения функции почек и печени, нарушения водно-электролитного баланса, заболеваний крови, недостаточности витаминов. В комплекс обследования обычно включают также ЭКГ и рентгенографию грудной клетки.
read comments (0)
Макроскопические изменения при БА включают диффузную атрофию мозга с уменьшением объема извилин и расширением борозд. При патогистологическом исследовании у больных с БА выявляются сенильные бляшки, нейрофибриллярные клубочки и снижение численности нейронов. Подобные изменения возможны и при нормальном старении мозга, однако для БА характерны их количественная выраженность и локализация, которые имеют диагностическое значение (Khachaturian, 1985; Braak and Braak, 1997).
Холинергические системы
При БА в головном мозге нарушается функционирование холинергических систем. Выявлена отрицательная корреляция между посмертно определенной активностью ацетилхолинтрансфе-разы (фермента, ответственного за синтез ацетилхолина) и тяжестью деменции, определенной с помощью специальных шкал незадолго до смерти (Репу et al., 1978; Bierer et al., 1995). При БА отмечена избирательная гибель холинергических нейронов. Как у лабораторных животных, так и у человека выявлено отрицательное влияние антихолинергических средств на выполнение тестов, оценивающих память. В то же время назначение средств, усиливающих холинергичес-кую активность, приводило к улучшению выполнения тестов у лабораторных животных и людей со структурными изменениями мозга или подвергшихся воздействию антихолинергических препаратов (Davis et al., 1982). Роль ослабления активности холинергических систем в патогенезе БА подтверждают и положительные результаты клинических испытаний ингибиторов холинэстеразы — фермента, обеспечивающего метаболическую деградацию ацетилхолина (Davis et al., 1992; Knapp et al., 1994; Rogers et al., 1996).
Адренергические системы
Нейрохимические изменения при БА имеют сложный характер. Изменения холинергичес-кой активности могут быть потенцированы дисфункцией других нейромедиаторных систем. Клонидин, являясь агонистом пресинаптических а2-адренорецепторов, способен нарушать функцию лобной коры (Coull et al., 1995). Антагонисты а2-адренорецепторов (например, ида-зоксан) увеличивают высвобождение норадреналина, блокируя пресинаптические рецепторы. Исследования на животных показали, что ингибиторы холинэстеразы усиливают способность к обучению, а блокада пресинаптических а2-адренорецепторов может потенцировать этот эффект. Так, отмечено увеличение обучаемости лабораторных животных, которым вводили под-пороговую дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы в комбинации с антагонистами а2-адрено-рецепторов (Camacho et al., 1996). В настоящее время проводятся клинические исследования этой комбинации препаратов.
Механизмы гибели нейронов
Возбуждающие аминокислоты. Возбуждающие аминокислоты (ВАЛ) могут играть важную роль в патогенезе болезни БА. Установлено, что апоптоз (программированная гибель клеток) может быть результатом повышенной активности глутаматергических систем мозга. Высокая концентрация глутамата и аспартата выявляется в гиппокампе, кортико-кортикальных и кортико-стриарных проекциях. Активация глутаматных рецепторов приводит к долговременному потенцированию, которое может лежать в основе формирования следов памяти. Гиперстимуляция этих рецепторов может вызывать нейротоксический эффект. Выявлены три типа ионотропных рецепторов BAA: NMDA, АМРА икаинатные (см. главу 1). NMDA-рецепторы, играющие важную роль в процессах памяти и обучения, могут стимулироваться глутаматом и аспартатом, при этом сама NMDA является химическим аналогом глутаминовой кислоты.
Окислительный стресс. Окисление с образованием свободных радикалов может быть ответственно, по крайней мере частично, за повреждение нейронов при БА и других нейродегенера-тивных заболеваниях. Предполагают, что токсический эффект р-амилоида при БП опосредован свободными радикалами (Pike, Cotman, 1996). «Чистильщики» свободных радикалов и другие препараты, тормозящие окислительное повреждение нейронов (например, иммуносупрессо-ры, ингибирующие транскрипцию факторов, вовлеченных в нейродегенеративный процесс) в будущем могут сыграть определенную роль в лечении БА (Ogawa, 1996).
Кальций. Кальций — химический посредник, играющий жизненно важную роль в функционировании нейронов. Более того, повреждение нейронов может быть вызвано нарушением кальциевого гомеостаза (Mattson et al., 1993). В исследованиях, проведенных как на лабораторных животных, так и на людях, было показано, что нимодипин (но не другие блокаторы кальциевых каналов) способен улучшать память и обучаемость (Deyo et al., 1989; Ban et al., 1990; Tollefson, 1990; Parnetti et al., 1993; Besson et al., 1988).
Воспаление. Об участии воспалительных механизмов в патогенезе БА свидетельствуют эпидемиологические данные, обнаружение факторов воспаления в зонах нейродегенерации, а также данные, полученные in vitro и на лабораторных животных. Так, установлено, что БА реже встречается у больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а также лечащихся по поводу ревматоидного артрита (McGeer et al., 1996). Проспективное исследование в Балтиморе (США) выявило более низкий риск развития БАу лиц, принимающих НПВС более 2 лет, по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой, причем чем длительнее они принимали НПВС, тем ниже был риск заболевания (Stewart et al., 1997). Кроме того, у дискордантных пар близнецов с риском БА применение НПВС снижало риск развития заболевания и задерживало момент его проявления (Breintner, 1995).
Из маркеров воспалительного процесса в зонах нейродегенерации при БА выявляются интерлейкины ИЛ-I и ИЛ-6, активированная микроглия, Clq (ранний компонент каскада комплемента), а также реактанты острой фазы (Aisen et al., 1994). Исследования на культурах тканей in vitro и на лабораторных животных подтверждают концепцию, что воспалительные факторы могут участвовать в патогенезе БА. Например, на модели трансгенных мышей было показано, что повышенная продукция ИЛ-6 связана с развитием нейродегенерации (Campbell et al., 1993), а токсичность Р-амилоида усиливается с помощью Clq, который взаимодействует с ним и способствует его агрегации (Webster etal., 1994). В различных клеточных культурах ИЛ-2 увеличивает продукцию белка-предшественника амилоида и усиливает токсическое действие Р-амилоида 1-42 (Buxbaum et al., 1992; Fagarasan and Aisen, 1996).
Метаболизм амилоидного белка. Согласно гипотезе амилоидного каскада, предложенной Selkoe, образование амилоида — инициирующий этап в патогенезе болезни Альцгеймера (Selkoe, 1996). Невритические бляшки, содержащие амилоид, присутствуют при БАв тех зонах мозга, которые участвуют в процессах памяти, при этом плотность этих бляшек пропорциональна выраженности когнитивных нарушений (Cummings, 1995). Более того, генетические мутации, лежащие в основе БА, связаны увеличением продукции и отложением амилоида (Citron et al., 1994,1997; Greenberg et al, 1995; Scheuner et al., 1996).
Доненезил. Донепезила гидрохлорид (2,3-дигидро-5,6-деметокси-2[[1- (фенилме-тил) -4-пиперединил] метил] -1Н-инден-1-моногидрохлорид), стал вторым ингибитором ацетилхолинэстеразы, разрешенным в США к применению при БА. Его преимущество над такрином заключается в возможности однократного приема в сутки, отсутствии существенного гепатотоксического эффекта и необходимости регулярно контролировать активность ферментов в сыворотке. Кроме того, нет необходимости в длительном титровании дозы, и лечение можно сразу же начинать с терапевтической дозы. In vitro донепезил относительно избирательно блокирует ацетилхолинэстеразу и в меньшей степени действует на бутилхолинестэразу.
Фармакокинетика. При приеме внутрь биодоступность донепезила достигает 100%, причем на нее не влияет прием пищи. Концентрация препарата в плазме достигает пика через 3—4 ч после приема внутрь при стабильном объеме распределения 12 л/кг. Донепезил на 96% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (75%) и кислым а^гликопротеином (21%). Стабильный уровень в плазме достигается через 15 дней, при этом возможно 4—7-кратное увеличение концентрации донепезила. Период полуэлиминации составляет 70 ч. Донепезил метаболизируется в печени ферментами CYP3D4 и CYP2D6 и подвергается глюкуронизации. В результате образуются два активных метаболита, два неактивных метаболита и множество малых метаболитов — все они экскретируются с мочой. По данным производителя, при заболеваниях печени (например, непрогрессирующем алкогольном циррозе) печеночный клиренс препарата снижается на 20% по сравнению со здоровыми лицами. При заболеваниях почек клиренс донепезила не меняется.
Фармакодинамика. Донепезил — неконкурентный обратимый ингибитор гидролиза ацетилхолина. Таким образом, он в основном увеличивает синаптическую концентрацию этого нейромедиатора в головном мозге. Донепезил активнее ингибирует ацетилхолинэстеразу, чем такрин, и в 1250 раз более эффективно блокирует ацетил-холинэстеразу, чем бутилхолинэстеразу. Имеется линейная корреляция между дозой, принимаемой внутрь (1—10 мг/сут) и концентрацией препарата в плазме.
Клинические испытания. Эффективность в виде замедления прогрессирования симптомов БА продемонстрирована в нескольких клинических испытаниях (Friedhoff et all., 1996; Rogers et al., 1996). В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у больных с вероятным диагнозом БА донепезил в дозе 5 мг/сут вызывал значительное улучшение по ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale — Шкала оценки болезни Альцгеймера/когнитивная подписала) по сравнению с плацебо. При применении более низких доз (1 мг и 3 мг в сут) достоверного эффекта не отмечено. В другом 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании донепезил в дозах 5 мг и 10 мг вызывал существенное улучшение по ADAS-Cog по сравнению с плацебо. Различия между группами, принимавшими 5 мг и 10 мг препарата, не были статистически достоверными. При повторном обследовании после 3-недельного отмывочного периода терапевтический эффект донепезила не выявлялся (Stern et al., 1994). К концу 12 недели у больных, принимавших донепезил, отмечено также статистически значимое (при сравнении с группой, принимавшей плацебо) улучшение по шкале CIBIC-Plus, позволяющей оценить клиническое впечатление врача по результатам беседы с больным и ухаживающим за ним лицом.
Эффективность донепезила была продемонстрирована и в 30-недельном исследовании, предусматривающем оценку состояния больных по шкалам ADAS и CIBIC-Plus. В первые 24 недели исследование предусматривало активное лечение и было организовано по двойному слепому плацебо-контролируемому принципу, завершающие 6 недель представляли собой от-мывочный период, организованный по слепому плацебо-контролируемому принципу. Больные были случайно распределены на три группы, в одной из которых они принимали донепезил в дозе 5 мг/сут, в другой — 10 мг/сут (после недельного приема 5 мг/сут), в третьей — плацебо. К концу 24 недель отмечено статистически значимое (по сравнению с плацебо) улучшение по шкалам ADAS-Cog и CIBIC-Plus в обеих группах больных, принимавших донепезил. При этом существенных различий между больными, принимавшими 5 мг и 10 мг донепезила, выявлено не было. Однако к концу 6-недельного слепого отмывочного периода существенных различий между больными, принимавшими донепезил и плацебо, по ADAS-Cog отмечено не было. Это свидетельствовало о том, что донепезил не влияет на течение заболевания. Прямых сравнительных исследований такрина и донепезила не проводилось, однако наивысшая степень улучшения по ADAS-Cog на фоне приема донепезила была ниже, чем у такрина.
Фармакологическое лечение расстройств цикла сна и бодрствования может включать использование любого традиционного снотворного, при этом выбор препарата основывается на профиле побочных действий. Идеальное средство должно действовать быстро и кратковременно, не приводя к появлению сонливости на следующий день, не оказывая отрицательного влияния на когнитивные функции и не вызывая зависимости.
Тревога. Тревога у больных с деменцией может быть проявлением соматических заболеваний, побочного действия лекарственных средств или депрессии. После тщательного обследование и анализа лекарственных средств, принимаемых больным, может быть решен вопрос о назначении анксиолитика или антидепрессанта. В некоторых случаях возможно применение нормотимика.
Блуждание. Особый тип поведенческого расстройства, опасность которого во многом зависит от места пребывания больного. Блуждание больного, оставленного без надзора в центре города вблизи оживленных магистралей, представляет исключительную опасность. Но тот же самый больной в условиях дома престарелых может блуждать по саду под надзором практически без всякого риска. Блуждание следует рассматривать в контексте его причин. Оно может быть побочным эффектом некоторых лекарственных средств. Другие пациенты просто пытаются следовать за проходящими мимо дома людьми. Некоторые стараются рассмотреть дверь или иные объекты, которые привлекли их внимание на расстоянии. При планировании лечении важно понимать причины поведения больного. Нефармакологические методы лечения блуждания включают надзор для обеспечения безопасности больного, применение идентификационных браслетов («безопасное возвращение»), которые можно получить через ассоциацию болезни Альцгеймера. Другое направление в лечении опирается на сохранившиеся у больных поведенческие стереотипы. Стоп-сигналы или факсимиле знаков, помещенные на выходную дверь или вблизи нее, могут предупредить блуждание. Для достижения той же цели можно воспользоваться развивающимися у больных зрительно-пространственными нарушениями — специальная разметка на полу (например, темные полосы) вблизи выхода могут ошибочно восприниматься больными как углубление или отверстие, которых следует избегать. Кроме того, следует запирать выходные двери с помощью замков, которые больные не смогут раскрыть. Временный эффект может дать отвлечение — больному можно предложить пишу или другое занятие, которое способно принести ему удовольствие. Подобным отвлекающим действием может обладать и музыка.
Лекарственные средства используют в том случае, когда немедикаментозные меры оказались недостаточно эффективными. Определенную пользу могут принести препараты из любого класса психотропных средств. Нужное средство часто приходится выбирать путем проб и ошибок. С осторожностью следует использовать нейролептики, поскольку эти средства способны усилить блуждание, вызывая акатизию. Препараты с седативным действием повышают риск падений у беспокойных больных. По предварительным данным, ингибиторы холинэстеразы уменьшают бесцельные шатания у больных БА (Raskind et al., 1997).
Апатия/анергия. Апатия и анергия также наблюдаются у больных с деменцией. На поздней стадии больные кажутся почти полностью отрешенными из-за нарушения памяти, речи, полной неспособности ухаживать за собой. В ходе обследования необходимо в первую очередь исключить обратимые причины анергии, например, делирий. Исключив делирий или другие состояния, при которых можно получить быстрый эффект от лечения, следующим шагом нужно определить, не является ли причиной анергии или апатии депрессия, которая может отреагировать на лечение психостимуляторами. В этом случае эффективны и антидепрессанты, но они действуют медленнее, чем психостимуляторы.
Вальпроевая кислота — другое нормотимическое средство, которое может быть полезным влечении поведенческих нарушений при деменции. Тем не менее, эффективность препарата была показана лишь в неконтролируемых испытаниях на гетерогенных выборках больных. Доза вальпроевой кислоты в этих исследованиях колебалась от 240 до 1500 мг/сут, а концентрация препарата в крови достигала 90 нг/л. Седативный эффект может ограничивать дозу препарата. При лечении вальпроевой кислотой необходимо следить за функцией печени и клиническим анализом крови.
Хотя сообщалось о положительном влиянии препаратов лития на поведенческие нарушения у отдельных больных с деменцией, в подавляющем большинстве случаев они были неэффективными. Возможность серьезных побочных эффектов требует осторожности при применении препарата у гериатрических больных в целом и больных с деменцией в особенности. Как правило, соли лития не рекомендуют больным с деменцией, если они не страдают биполярным расстройством. Анаксиолитики. Эффективность и безопасность бензодиазепинов у больных деменцией с поведенческими расстройствами изучена недостаточно. Эти препараты могут вызывать зависимость, сонливость, амнезию, расторможенность и падения. В то же время они могут быть полезны в лечении тревоги и расстройств сна. Предпочтение следует отдавать лоразепаму и оксазепаму, не образующих в организме активных метаболитов.
Буспирон — небензодиазеггиновый анксиолитик — не вызывает зависимость, но может спровоцировать головную боль и головокружение. Контролируемые исследования буспирона у больных деменцией с поведенческими расстройствами не проводились. В одном из исследований сравнивалась эффективность галоперидола (1,5 мг/сут) и буспирона (15 мг/сут) у 26 больных с возбуждением, пребывающих в учреждение по уходу. На фоне применения буспирона отмечено уменьшение тревоги и напряжения (Cantillonetal., 1996). В обеих группах отмечена тенденция к нормализации поведения, однако контрольной группы, принимавшей плацебо, в исследовании не было.
Золпидем — небензодиазепиновое снотворное. Сообщалось о способности малых доз препарата уменьшать возбуждение у больных с деменцией (Jackson et al., 1996). Однако контролируемые испытания золпидема при поведенческих расстройствах не проводились.
Прекращение курения улучшает церебральный кровоток и состояние когнитивных функций (Rogers et al., 1985). Всем курящим больным необходимо рекомендовать отказаться от курения, независимо от того, развилась у них СД или нет. В некоторых случаях может помочь постепенная детоксикация с помощью кожных пластырей с никотином (Cromwell et al., 1997).
Данные о способности заместительной терапии эстрогенами уменьшать риск развития СД противоречивы (Mortel et al., 1995b). Заместительная эстрогенная терапия в настоящее время проводится по поводу остеопороза, вазомоторных менопаузальных симптомов, атрофического вагинита, гипоэстрогенизма. Эффективность эстрогенов при сердечно-сосудистых заболеваниях, ишемическом инсульте и СД может объясняться их способностью уменьшать адгезию тромбоцитов, снижать уровень липидов в крови, ослаблять тромболитический и вазоконстрикторный эффекты тромбоксана А2 (Konno et al., 1997). Вместе с тем, есть данные о негативном влиянии эстрогенов. Аспирин. Аспирин в малых дозах может уменьшать образование тромбоцитарньгх агрегатов и, следовательно, тормозить тромбообразование. Аспирин блокирует также вазоконтрикторньгй эффект тромбоксана А2. Аспирин уменьшает вероятность развития повторного инсульта и кардиоваскулярных осложнений. В одном из исследований аспирин в дозе 325 мг/сут в сочетании с воздействием на факторы риска инсульта улучшал или стабилизировал церебральную перфузию и когнитивные функции у больных с легкой или умеренно выраженной мультиинфарктной деменцией (Meyer et al., 1989). Хотя необходимо подвердить эти данные в более обширных исследованиях, больным с СД рекомендуют назначать малые дозы аспирина (50—325 мг/сут) в отсутствие противопоказаний (например, указаний в анамнезе на язву желудка или двенадцатиперстной кишки либо желудочное кровотечение). Тиклопидин. Тиклопидин тормозит агрегацию тромбоцитов, ингибируя аденозинди-фосфат-индуцируемое связывание тромбоцитов с фибриногеном. В исследовании Ticlopidine Aspirine Stroke Study (TASS) отмечено, что тиклоггидин (250 мг 2 раза в день) более эффективен, чем аспирин (650 мг 2 раза в день), при предупреждении инсульта, как с летальным исходом, так и без него (Hass et al., 1989). При применении тиклопидина отмечены такие побочные эффекты, как диарея, сыпь, кровотечения, тяжелая нейтропения. Кожные и желудочно-кишечные побочные эффекты тиклопи-дина обычно разрешаются спотанно. Возможность нейтропении требует регулярного контроля за уровнем лейкоцитов в крови.
Клоппдогрель уменьшает агрегацию тромбоцитов за счет прямого торможения адено-зиндифосфат (АДФ) — рецепторного связывания, а также торможения АДФ-опос-редуемой активации гликопротеинового ПЬ/Ша -комплекса. В ряде исследований показана способность клопидогреля (75 мг один раз в сутки) уменьшать у больных, ранее перенесших инсульт, инфаркт миокарда или страдающих атеросклерозом периферических артерий, частоту инсульта, инфаркта миокарда, а также летального исхода, связанного с сердечно-сосудистыми заболеваниями. По данным одного из исследований, на фоне приема клопидогрель риск повторного сосудистого эпизода снижался на 8,7% больше, чем на фоне приема аспирина (CAPRIE Steering Cornrnittee, 1996). Переносимость клопидогреля была хорошей. В отличие от тиклопидина он не вызывал нейтропении, а частота желудочно-кишечных кровотечений, диспепсии, была ниже, чем у аспирина. В то же время частота диареи, сыпи и зуда у больных, принимавших клопидогрель, была выше, чем при приеме аспирина. Пентокспфиллин. В 9-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что пентоксифиллин вызывает у больных с мультиинфарктной деменцией, диагностированной согласно критериям DSM-III, некоторое улучшение когнитивных функций, оцениваемых с помощью стандартизированных шкал, по сравнению с плацебо. Доза пентоксифиллина составила 400 мг 3 раза в день (European Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia Study, 1996).
Ингибиторы холинэстеразы. В двойных слепых плацебо-контролируемьгх исследованиях показано, что у больных с сосудистой и смешанной деменцией галантамин и донепезил способны улучшать состояние когнитивных функций, повседневную активность и уменьшать выраженность поведенческих нарушений.
Мемантин. По данным контролируемых исследований, мемантин в дозе 20 мг/сут, уменьшал выраженность когнитивных нарушений у больных с легкой и умеренной сосудистой деменцией, особенно связанной с поражением мелких мозговых сосудов.
Постинсультный психоз. Психоз у больного с инсультом может быть спровоцирован лекарственным препаратом или сопутствующим заболеванием. Галлюцинации отмечаются менее чем у 1% больных с инсультом (Rabins et al., 1991). Постинсультный психоз чаще наблюдается при правополушарных поражениях, вовлекающих теменно-височную кору, а также у больных с церебральной атрофией и эпилептическими припадками (Levine, Finkelstein, 1982; Rabins etal, 1991).
У больного с делирием следует прежде всего попытаться установить его причину и выбрать правильное лечение. Во-первых, клиницист должен исключить соматическое заболевание или связь психоза с приемом того или иного вещества. В соответствие с этим лечение может заключаться в коррекции первичного заболевания, удалении токсического препарата и симптоматической терапии с помощью антипсихотических средств (если психотическая симптоматика создает угрозу жизнедеятельности больного или препятствует проведению обследования и лечения).
Нейролептики. Проведено лишь небольшое число контролируемых исследований, оценивавших эффективность нейролептиков при психозах у больных, перенесших инсульт. Общие принципы выбора нейролептика, определения эффективной дозы и проведения ее титрации — те же, что и при лечении психотических расстройств у больных с БА. Нейролептики следует назначать после тщательного поиска причины психоза. Если психоз создает угрозу жизнедеятельности больного или режиму лечения, положительное действие нейролептиков перевешивает риск, связанный с их применением. Выбор нейролептика основывается скорее на профиле побочных эффектов, нежели на их эффективности. Если у больного выявляются признаки паркинсонизма, то следует назначить препарат с умеренной активностью (например, перфеназин или локситан) либо препарат нового поколения (рисперидон, оланзапин, сероквель), которые реже вызывают экстрапирамидные побочные эффекты. Осторожность следует соблюдать при назначении нейролептиков с выраженным холинолитическим действием, особенно у больных с гиперплазией предстательной железы, ортостатической гипотензией или тенденцией к задержке мочи. Холинолитическое действие этих средств может усилить когнитивный дефект у подобных больных. При возбуждении и нарушении глотания может возникать необходимость в парентеральном введении нейролептика. Многие традиционные нейролептики выпускаются в форме для внутримышечного введения, а некоторые высокопотенциальные средства можно вводить и внутривенно. При внутривенном введении галоперидола следует соблюдать осторожность ввиду опасности развития пируэтной желудочковой тахикардии (Metzger et al., 1993). В то же время многие нейролептики нового поколения не выпускаются в форме для парентерального введения. Назначая нейролептики больным, перенесшим инсульт, следует учитывать опасность развития поздней дискинезии или более редкой поздней акатизии. В связи с этим время от времени следует предпринимать попытки снизить дозу или отменить нейролептик.
Постинсультная мания. Мания очень редко встречается у больных, перенесших инсульт. В одном из исследований ее распространенность у этой категории больных составила менее 1 % (Robinson et al., 1988). Как и в случае других некогнитивных расстройств, связанных с деменцией, необходимо тщательное обследование для исключения соматического заболевания или связи с применением того или иного препарата, так как эти факторы способны вызвать или усиливать манию. Фармакотерапия мании включает применение вальпроевой кислоты, карбамазепина, габапентина и лития.
Литий. Эффективность лития при постинсультной мании в контролируемых исследованиях не изучалась. В нескольких сообщениях отмечена низкая эффективность лития при вторичной мании (Black et al., 1988). При лечении постинсультной мании препаратами лития необходима осторожность ввиду низкого терапевтического индекса. Больные с органическим поражением мозга особенно чувствительны к побочным эффектам лития. Интоксикация литием может вызывать такие неврологические симптомы, такие как тремор, атаксия, дизартрия, экстрапирамидные и мозжечковые симптомы, нистагм, делирий и даже манию (Nurnberger, 1985). Прежде чем назначить литий, необходимо провести ЭКГ, определение ТТГ, уровня электролитов, клинический анализ крови, исследовать функцию почек. Необходимо также учесть возможность лекарственного взаимодействия — уровень лития в крови повышают некоторые диуретики и нестероидные противовоспалительные средства. В период приема лития необходимо регулярно контролировать уровень препарата в крови, ЭКГ, сопутствующее лечение. Хотя отсутствуют научно выверенные данные о терапевтической концентрации препарата при постинсультной мании, клинический опыт показывает, что терапевтическая концентрация может колебаться от 0,5 до 0,7 мэкв/л.
Карбамазепин. Контролируемых исследований эффективности карбамазеггина при постинсультной мании не проводилось. По некоторым данным, больные с биполярным расстройством, возникающим на фоне органического поражения мозга, лучше реагируют на карбамазепин, чем на литий (Himmelhoch, Garfinkel, 1986). До начала приема карбамазепина необходимо провести клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов, ЭКГ, исследовать функцию печени, содержание натрия в крови, уровень ТТГ. Следует также измерить уровень в крови других препаратов, метаболизирующихся ферментом CYP3A4. Карбамазепин способен индуцировать свой собственный метаболизм, в связи с этим необходимо определять содержание карбамазепина в крови не реже, чем раз в 6 месяцев, а также всякий раз при изменении дозы или добавлении препаратов, которые могут взаимодействовать с карбамазепином. Нет научно разработанных рекомендаций в отношении терапевтического уровня карбамазепина при постинсультной мании. Соответственно дозу препарата следует подбирать эмпирически, ориентируясь на клинический эффект. В число побочных эффектов карбамазепина входят гипонатриемия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, лейкопения, тромбоцитопения, атаксия, нистагм, спутанность сознания, сонливость. Исходя из теоретических соображений, прием карбамазепина можно продолжать, если число лейкоцитов в крови снизилось не более чем до 3000/мкл (Tohen et al., 1995). Улиц, чувствительных к побочным эффектам карбамазепина, его начальная доза должна быть менее 100 мг, при этом целесообразно использовать жидкую лекарственную форму препарата. Титрование дозы проводят медленно, поскольку больные, перенесшие инсульт, — это, как правило, пожилые люди, у которых снижены печеночный клиренс и способность белков плазмы связывать препарат, а потому концентрация активного вещества бывает выше.
Миастения (Myasthenia gravis) — приобретенное аутоиммунное заболевание, проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью скелетных мышц. Заболеваемость миастенией составляет менее 1 случая на 100 ООО населения в год, а распространенность — от 10 до 15 случаев на 100 000 населения (Sorensen, Holm, 1989; Oosterhuis, 1989). Миастения особенно часто встречается у молодых женщин и мужчин старше 50 лет (Grab etal., 1981).
Клинически заболевание проявляется слабостью и патологической утомляемостью мышц, выраженность которых может существенно колебаться на протяжении дня и ото дня ко дню. Слабость обычно нарастает во второй половине дня и при физической нагрузке и уменьшается после отдыха. Первоначально часто вовлекаются наружные мьшщы глаз и мышцы век, что вызывает двоение и птоз. Обычно симптомы симметричны. У относительной небольшой части больных (10—15%) заболевание вовлекает только мышцы глаз, но чаще симптоматика со временем постепенно генерализуется. При этом вовлекаются мьшщы конечностей, особенно их проксимальных отделов (например, подвздошно-поясничная и дельтовидная мышцы). Вовлекаются также трехглавая мышца плеча, сгибатели и разгибатели пальцев. При слабости мышц глотки и гортани возможны затруднения при глотании, приступы удушья, аспирация пищи и секрета дыхательных путей. Основная опасность заболевания связана со слабостью дыхательных мышц, которая может привести к недостаточности дыхания и в тяжелых случаях — к миастеническому кризу. Ухудшение может быть спровоцировано эмоциональным стрессом, инфекциями, изменениями гормонального статуса (особенно гипотиреозом или тиреотоксикозом), различными препаратами, такими как антибиотики-аминогликозиды, антиаритмические средства, диуретики, соли магния, бета-адреноблокаторы.Преходящая неонатальная миастения, характеризующаяся нарушением сосания, слабостью крика, расстройством глотания и дыхания, развивается у 12% новорожденных, родившихся от матерей, страдающих миастенией (Namba et al., 1970). Симптомы обычно проявляются уже в первые несколько часов после рождения и могут сохраняться от нескольких недель до 2 месяцев, позднее не возобновляясь. Корреляция между тяжестью заболевания у матери и ребенка обычно отсутствует, несмотря на то, что неонатальная миастения, вероятнее всего, вызвана переходом антител к АХР через плаценту. Миастения у детей, в том числе раннего возраста, может представлять собой также спорадическое приобретенное аутоиммунное заболевание, аналогичное тому, что возникает у взрослых. При рождении, в раннем детском возрасте, у детей более позднего возраста, а также у взрослых может проявляться и врожденный миастени-ческий синдром, который связан с генетически детерминированными аномалиями пресинаптических или постсинаптических структур, нарушающих нервно-мышечную передачу. Эти состояния обычно наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Степень генерализации мышечной слабости при различных синдромах бывает вариабельной: в одних случаях она проявляется лишь диплопией и птозом, в других бывает более даффузной (Engel et al., 1994).