Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Рубрика 'Неврология'
Дефицит внимания с гиперактивностью — поведенческий синдром, который может быть вызван различными биопсихосоциальными факторами. Основные проявления синдрома — стойкое нарушение внимания и/или гиперактивность/импульсивность. ДВГ — одно из наиболее распространенных расстройств детского возраста, выявляющееся почти у 50% детей, направляемых в медицинские учреждения (Cantwell, 1996).
Диагноз
Диагностические критерии ДВГ постоянно модифицируются. Сравнивая различные издания «Руководства по диагностике и статистике психических заболеваний» (DSM), выпускаемого Американской психиатрической ассоциацией, можно заметить, что эти изменения, прежде всего, касаются основных симптомов. Согласно DSM-IV, ДВГ подразделяют на три основных типа: 1) комбинированный тип, при котором выражены оба основных компонента: невнимательность и гштерактивность/импуль-сивность; 2) тип с преобладанием нарушения внимания; 3) тип с преобладанием гиперактивности и импульсивности. Выраженные симптомы должны присутствовать в течение не менее 6 месяцев и проявляться более чем в одной ситуации (дома, в школе, на работе или в других социальных ситуациях). Симптомы должны существенно затруднять жизнедеятельность больного и проявляться в возрасте до 7 лет.
Эпидемиология
Социологические исследования подтверждают, что ДВГ — наиболее рашространенное психическое расстройство в детском и подростковом возрасте, выявляющееся у 5—10% учеников начальных школ. В США более 7% детей школьного возраста лечатся психостимуляторами (в основном метилфенидатом). Психостимуляторы принимают почти 25% детей, обучающихся по специальным программам. ДВГ чаще встречается у мальчиков, причем в клинических исследованиях соотношение оказывается выше (9:1), чем в эпидемиологических (4:1). Это различие может быть отчасти следствием того, что мальчиков чаще направляют к врачу, либо специфики проявления ДВГ у лиц разного пола.Этиология ДВГ остается неизвестной. Аналогичные клинические проявления встречаются при синдроме ломкой Х-хромосомы, алкогольном синдроме плода, у детей, родившихся с очень низким весом, а также при очень редких наследственных заболеваниях щитовидной железы; но эти состояния выявляются лишь в небольшой части случаев ДВГ. Поиски этиологии ДВГ ведутся по разным направлениям с помощью генетических, нейрохимических исследований, методов структурной и функциональной нейровизуализации и т.д. Например, у больных с ДВГ отмечено уменьшение размеров передних отделов мозолистого тела. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) выявила фокальную гипоперфузию в зоне стриатума и гиперперфузию в сенсорной и сенсомоторной зонах коры. Генеалогические исследования, проводимые в последние 25 лет, показали, что ДВГ и коморбидные с ним состояния имеют тенденцию накапливаться в определенных семьях, причем вероятность наследования ДВГ колеблется от 0,55 до 0,92. В ряде исследований выявлено снижение кругооборота дофамина и норадреналина в головном мозге, однако нейрохимические процессы в мозге исключительно сложны, и попытки связать развитие ДВГ с дисфункцией какой-либо одной нейромедиаторной системы выглядят явным упрощением. Психосоциальные и внешние факторы (например, пищевые добавки или излишнее потребление сахара), по-видимому, не играют решающей роли в этиологии ДВГ (Cantwell, 1996).
Течение
Наличие гиперактивности у ребенка дошкольного возраста довольно трудно интерпретировать, поскольку здоровым детям в этом возрасте тоже свойственна повышенная подвижность. Диагностику ДВГ облегчают дополнительные симптомы: приступы ярости, агрессивные или отчаянные (без оглядки на риск) действия. В начальной школе дети с ДВГ могут не справляться с программой из-за дефицита когнитивных функций и испытывают затруднения в налаживании отношений со сверстниками. В подростковом периоде симптомы могут претерпевать как количественные, так и качественные изменения. С возрастом число симптомов уменьшается, поэтому диагностика ДВГ, возможная еще в подростковом возрасте, по мере взросления становится все более проблематичной. Например, основные симптомы ДВГ улиц старшего возраста могут проявляться чувством внутреннего беспокойства, нетерпеливостью, а не чрезмерной моторной активностью. В подростковом возрасте больные с ДВГ часто не могут справляться с самостоятельной работой, кроме того, для них характерны рискованные авантюры, которые нередко заканчиваются несчастными случаями или дорожно-транспортными происшествиями — все это может расцениваться как дополнительные проявления ДВГ.
read comments (0)
Термины «дефицит внимания с гиперактивностью» и «расстройстваразвития» скорее описывают клинический феномен, нежели являются названием самостоятельных заболеваний. Приложено немало усилий, чтобы в рамках этих состояний выделить отдельные нозологические единицы, имеющие специфические этиологию и патогенез. Примером может служить синдром ломкой Х-хромосомы, при котором часто встречаются умственная отсталость, гиперактивность и аутизм. Глава состоит из 4-х разделов, один из них посвящен ДВГ, а другие — трем категориям расстройств развития: расстройствам обучения с особым акцентом на расстройстве чтения, умственной отсталости и аутизму.
Дефицит внимания с гиперактивностью (ДВГ) — часто диагностируемое состояние, составляющее значительную долю повседневной клинической практики детских психиатров и неврологов. ДВГ нередко лечат и педиатры, которые обычно направляют больных к специалистам при неэффективности психостимуляторов. Симптомы ДВГ могут сохраняться в течение всей жизни больного, в связи с этим ДВГ можно рассматривать как расстройство развития («дизонтогенетическое расстройство»). Проявлению ДВГ у взрослых в последнее время стали уделять больше внимания, но патогенез, клиническая картина и лечение этого состояния остаются плохо изученными. Аутизм считается весьма интригующей, своего рода «потусторонней» патологией и занимает умы лучших детских и подростковых психиатров. В то же время специалисты, занимающиеся проблемой умственной отсталости, сетуют на то, что занимают сравнительно невысокое положение в профессиональном «табеле о рангах», что, вероятно, отражает положение в обществе данной группы пациентов.
Психофармакология — только одно из направлений лечения ДВГ и других расстройств развития, хотя и очень важное. Не менее важна реализация комплексного «биопсихосоциально-образовательного» подхода клечению этих состояний, который требует совместных усилий специалистов разных специальностей. Лечение расстройств развития требует разработки новых лекарственных средств. Помимо психостимуляторов, лишь немногие препараты подверглись адекватной проверке, но появление нового поколения атипичных нейролептиков внушает некоторый оптимизм. Клинические испытания психофармакологических средств у детей идут с определенной задержкой по отношению к исследованиям у взрослых, что объясняется особой осторожностью при применении средств, формально не разрешенных к применению при том или ином состоянии.
Эффективность лечения острой мании зависит от правильности диагностики БПАР (которая особенно трудна при III стадии мании), особенности динамики циклов (короткие или длинные циклы), типа мании (классическая или смешанная). Правильный выбор лечения требует учета всех этих факторов. Алгоритм лечения острой мании показан на рис. 4.11.
Успешное лечение значительно улучшает качество жизни больного с большой депрессией или биполярным аффективным расстройством. В этой главе основное внимание было уделено лекарственным методам лечения этих состояний, но для большинства пациентов оптимально сочетание фармакотерапии и психотерапии. Например, психотерапия может быть направлена на нормализацию взаимоотношений больных с окружающими и создание у него настроя на четкое выполнение назначений врача.Хотя в настоящее время врачи располагают большим количеством эффективных средств для лечения аффективных расстройств, психофармакологический метод лечения появился в их арсенале сравнительно недавно. На протяжении тысячелетий сочувствие больному, общение с ним, забота были главным орудием в руках врача. И сегодня, несмотря на то, что фармакотерапия может спасти жизнь больному с аффективным расстройством, это лишь один из компонентов общей системы лечения.
Лечение депрессии при БПАР не столь хорошо изучено как лечение мании, несмотря на то, что депрессивные и смешанные эпизоды часто приводят к выраженной дезадаптации больного. Кроме того, эффективность лечения депрессии при БПАР оценить довольно трудно из-за частых спонтанных ремиссий, нередкого перехода в манию, а также одновременного назначения нескольких препаратов, что в настоящее время, скорее, правило, чем исключение. Подход к лечению депрессии у больного с БПАР зависит от ее тяжести и терапии, получаемой к моменту развития депрессивной фазы. В первую очередь следует возобновить прием нормотимического препарата или увеличить его дозу вплоть до верхней границы терапевтического диапазона (при хорошей переносимости).
Если депрессивный эпизод развился на фоне приема лития, нужно измерить уровень препарата в плазме, а также исследовать функцию щитовидной железы, чтобы исключить гипотиреоз, который может вызывать литий. Назначение лития в качестве антидепрессанта при БПАР бывает успешным примерно в 30% случаев (Zomberg, Pope, 1993) — примерно у такого же процента больных вызывают улучшение вальпроевая кислота и карбамазепин. Эффективны при депрессивной фазе БПАР и антидепрессанты. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях антидепрессанты вызывали улучшение у 48—86% больных (Kalin, 1997). Эффективно уменьшали проявления депресии у больных с БПАР имипрамин (Baumhackl et al, 1989; Cohn et al., 1989; Hirnmelhoch et al., 1991), дезипрамин (Sachs et al., 1994), мо-клобемид (Baumhackl et al., 1989), бупропион (Sachs et al., 1994), транилципромин (Hirnmelhoch et al., 1991), флуоксетин (Cohn et al., 1989).
Однако применение антидепрессантов при БПАР сдерживает возможность индукции мании. Ретроспективный обзор результатов клинических испытаний показал, что переход от депрессивной к маниакальной фазе происходит у 3,7% больных, принимавших сертралин или пароксетин, у 4,2% больных, принимавших плацебо, и у 11,2% больных, принимавших ТЦА (Peet, 1994). В регистрационных исследованиях СИОЗС при лечении большой депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства и панического расстройства индукция мании отмечалась в 1% случаев.
У некоторых пациентов антидепрессанты способствуют укорочению циклов БПАР. Wehr (1988) оценивал эффект антидепрессантов у 51 больного с короткими циклами и 19 больных с длинными циклами, подавляющее большинство среди которых составляли женщины. У 73% больных с короткими циклами первый эпизод гипомании или мании произошел на фоне лечения антидепрессантами, в то время как у больных с длинными циклами такая связь наблюдалась лишь в 26% случаев. Примерно у половины (51%) больных с короткими циклами на фоне лечения антидепрессантами смена циклов убыстряется, а после их отмены — замедляется. ТЦА чаще провоцируют переход к мании и менее эффективны, чем СИОЗС или ингибиторы МАО. Недавно проведенное контролируемое двойное слепое исследование продемонстрировало эффективность пароксетина, назначенного на фоне субоптимального уровня лития, при депрессии у больных с БПАР. В то же время у больных с оптимальным уровнем лития в плазме добавление паркосетина не привело к усилению антидепрессивного эффекта.
Таким образом, применение антидепрессантов для лечения депрессии при БПАР сопряжено с риском развития мании или гипомании, а также возможным ускорением смены циклов. В связи с этим, в первую очередь при развитии депрессии, при БПАР необходимо оптимизировать терапию нормотимическими средствами, а также оценить функцию щитовидной железы. Если эти меры не принесли успеха, то можно использовать антидепрессанты или ЭСТ. СИОЗС и бупропион реже вызывают манию или гипоманию, чем ингибиторы МАО и ТЦА. Ведение специальных карт, отображающих динамику циклов и эффективность лечебных мероприятий, позволяет более эффективно лечить данное заболевание, сопровождающее большинство больных в течение всей их оставшейся жизни.
Клозапин (клозарил, лепонекс, азалептин) и оланзапин (зипрекса) — атипичные нейролептики, которые, по имеющимся данным, эффективны при острой мании. Однако необходимость еженедельного определения числа лейкоцитов в крови (ввиду угрозы агранулоцитоза), а также возможные побочные эффекты ограничивают применение клозапина, и его назначают только в резистентных к лечению случаях БПАР. В отличие от клозапина, оланзапин не требует еженедельного анализа крови и имеет более благоприятный профиль побочных эффектов. В настоящее время в плацебо-контролируемых исследованиях оценивается эффективность монотерапии оланзапином при острой мании. Терапевтическая доза оланзапина при острой мании обычно составляет 10—20 мг — вся доза может быть принята однократно перед сном.
Ламотриджин (ламиктал) и габапентин (нейронтин) — два антиконвульсанта нового поколения, которые могут быть эффективными при мании, хотя соответствующие контролируемые исследования еще не проводились. Лечение этими препаратами не требует контроля их сывороточной концентрации. Габапентин применяется для лечения эпилепсии с 1993 года. Несмотря на то, что по структуре он сходен с у-аминомасляной кислотой, механизм его действия до конца не ясен. Биодоступность габапентина — около 60%, хотя при более высоких дозах она снижается. Лишь небольшая часть препарата связывается с белками плазмы (< 3%). Период полуэлиминации составляет 5—7 ч. Габапентин выводится с мочой в неизменном виде. Наиболее частые побочные эффекты габапентина — сонливость, головокружение, неустойчивость, нистагм, тремор, двоение в глазах. Начальная доза габапентина — 300 мг/сут, затем ее повышают на 300 мг каждые 3—5 дней. Терапевтическая доза при лечении БПАР обычно составляет 900—3200 мг/сут. Габапентин, по-видимому, не взаимодействует с вальпроевой кислотой или карбамазепином.
Уламотриджина, применяющегося для лечения эпилепсии с 1994 года, также обнаружена нормотимическая активность. Как и габапентин, ламотриджин имеет благоприятный спектр побочных эффектов, однако в настоящий момент данных о его эффективности при БПАР недостаточно. Ламотриджин действует путем ингибирования потенциал-зависимых натриевых каналов. Кроме того, он является слабым антагонистом 5-НТ3-рецепторов. Биодоступность ла-мотриджина составляет 98% и не зависит от приема пищи. Сывороточная концентрация достигает максимума через 1,4—4,8 ч после приема препарата внутрь. Наиболее частые побочные эффекты ламотриджина — головокружение, головная боль, двоение в глазах, неустойчивость, тошнота. Возможны также рвота, нарушение аккомодации, сонливость, сыпь. Появление сыпи требует особого внимания, так как может быть предвестником развития синдрома Стевенса—Джонсона и, реже, токсического эпидермального некролиза с возможным летальным исходом.
Ламотриджин может взаимодействовать с вальпроевой кислотой и карбамазепином. При мотонотерапии начальная доза ламотриджина составляет 25-50 мг/сут, в последующем ее повышают на 25—50 мг каждые 1—2 недели. Терапевтическая доза, которая определяется по клиническому эффекту, колеблется от 100 до 400 мг/сут. Дозы, превышающие 50 мг/сут, назначают в несколько приемов. При комбинации с вальпроевой кислотой начальная доза ламотриджина должна быть ниже — 12,5 мг/сут, а затем ее постепенно повышают. Так как вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина, быстрое увеличение дозы ламотриджина в этом случае чаще вызывает сыпь. Но при одновременном приеме карбамазепина, ускоряющего метаболизм ламотриджина, дозу последнего, напротив, следует увеличивать быстрее.
В лечении БПАР используют также антагонисты кальция, хотя их роль до конца не ясна. Наибольший опыт накоплен при применении верапамила. Нимодипин может быть полезен у больных с ультракороткими циклами.
Клоназепам (антелепсин) — высокопотенциальный бензодиазепин, который используют при острой мании и в качестве монотерапии, и в качестве вспомогательного средства (в начале лечения). В контролируемых исследованиях эффективность клоназепама была выше, чем эффективность плацебо (Edwards et al., 1991) и лития (Chouinard et al., 1983), сопоставима с эффективностью галоперидола (Chouinard, 1987), но уступала лоразепаму (Bradwejn et al., 1990). Однако общее количество больных, включенных в эти исследования, было крайне мало. Располагая широким арсеналом нормотимических средств, клиницисты на сегодняшний день чаще используют бензодиазепины для усиления эффекта других антиманиакальных препаратов, чем в качестве монотерапии.
Карбамазепин (тегретол, финлепсин) стали использовать в Европе с 60-х годов для лечения эпилепсии и пароксизмальных болевых синдромов, прежде всего невралгии тройничного нерва. О его эффективности при БПАР впервые стало известно в 1971 году. В 1974 году карбамазепин был разрешен в США для лечения эпилепсии, а позднее и для лечения невралгии тройничного нерва. До настоящего времени использование карбамазепина для лечения биполярного расстройства не получило одобрения FDA, хотя данный препарат часто используется для этих целей.
По химической структуре карбамазепин относится к семейству иминостильбенов и по структуре напоминает ТЦА. В многочисленных исследованиях доказана его эффективность при генерализованных судорожных и психомоторных эпилептических припадках. Противосудорожные свойства карбамазепина, по-видимому, связаны с его способностью уменьшать полисинаптический ответ и блокировать посттетаническую потенциацию. Механизм действия карбамазепина при БПАР остается неясным, хотя антиманиакальный эффект препарата пытались объяснить его влиянием на натриевые каналы, функционирование систем, которые связаны с ацетилхолином, адено-зином, аспартатом, дофамином, ГАМК, глутаматом, норадреналином, серотонином, субстанцией Р (Macdonald, 1990; Post et al., 1991). Карбамазепин также действует на систему «второго посредника», снижая активность аденилатциклазы и гуанилатцик-лазы, а также фосфоинозитоловой системы (Post et al., 1992).
Всасывание карбамазепина после приема внутрь весьма вариабельно, в среднем его биодоступность составляет 75—85%. При приеме препарата в форме суспензии его концентрация в плазме достигает пика через 1,5 ч, стандартных таблеток — через 4—5 часов, а при приеме формы с медленным высвобождением — от 3 до 12 часов.Около 75% всосавшегося препарата связывается с белками плазмы. Концентрация карбамазепина в ликворе примерно равна концентрации в плазме свободного препарата. Метаболизм карбамазепина преимущественно осуществляется в печени системой цитохрома Р450. Первичный метаболит — 10,11-эпоксид — образуется при участии изофермента CYP3A4. Он обладает примерно такой же активностью, как и первичный препарат, а его концентрация составляет примерно 50% от концентрации карбамазепина. При одновременном приеме вальпроевой кислоты и карбамазепина происходит накопление 10,11-эпоксида. Как многие антиконвульсанты, карбамазепин является индуктором микросомальных ферментов печени. Индукция изофермента CYP3A4 может привести к целому ряду клинически значимых лекарственных взаимодействий. Из-за того, что карбамазепин ускоряет свой собственный метаболизм, через 3—5 недель лечения период его полуэлиминации снижается с 25— 65 ч до 12—17 ч. Это делает необходимым постепенное увеличение его дозы, чтобы поддержать терапевтическую концентрацию препарата в крови, достигнутую в начале лечения. Интенсивность метаболизма карбамазепина быстро возвращается к норме, если приостановить прием препарата. После 7-дневных лекарственных «каникул» аугоиндукция снижается более чем на 65% (Schaffler et al., 1994). Таким образом, если больной самостоятельно прекратил прием препарата, то при возобновлении лечения ему должна быть назначена более низкая доза, чем та, которую он принимал до отмены препарата. А в последующем необходимо постепенное повышение дозы по мере развития аутоиндукции.
Эффективность карбамазепина при биполярном расстройстве доказана в ряде исследований, проведенных на небольших группах больных, где ее сравнивали с эффективностью плацебо, препаратов лития и нейролептиков. Согласно данным этих исследований, монотерапия карбамазепином оказалась эффективной при острой мании в 50% случаев, тогда как литий был эффективен в 56% случаев, а нейролептики — в 61% случаев. Однако различия в эффективности препаратов не были статистически достоверными (Keck et al., 1992). Эффект карбамазепина проявляется столь же быстро, как у нейролептика, но несколько быстрее, чем у лития. Как и другие нормотимические средства, карбамазепин менее эффективен при депрессии, улучшение отмечается только у 30—35% больных. Карбамазепин особенно эффективен при лечении БПАР с короткими циклами (Okuma, 1993). Наличие коротких циклов, смешанной или дисфорической мании позволяют прогнозировать хорошую реакцию на карбамазепин. Отсутствие улучшения при приеме другого антиконвульсанта не означает, что неэффективным окажется и карбамазепин (Post et al., 1984).
Вальпроевая кислота. При лечении биполярного аффективного расстройства оказался эффективным целый ряд противоэпилептических препаратов, в том числе вальпроевая кислота (депакот), карбамазепин (те грето л), ламотриджин (ламиктал), габа-пентин (нейронтин), клоназепам. Вальпроевая кислота в настоящее время получила разрешение FDA на использование в качестве средства для купирования острой мании при биполярном расстройстве. До того, как Meunier обнаружил ее противоэпилеп-тические свойства, вальпроевая кислота использовалась в качестве растворителя для лекарственных средств. Тремя годами позже, в 1966 году, Lambert впервые сообщил о ее эффективности при биполярном расстройстве. Для лечения БПАР в США чаще всего применяют дивальпроекс-натрий (депакот), который содержит вальпроат натрия ивальпроевую кислоту в соотношении 1:1. Препарат заключен в оболочку, растворяющуюся в кишечнике. Вальпроевая кислота выпускается и в чистом виде (депакин), но этот препарат чаще вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, чем дивальпроекс-натрий.
Вальпроевая кислота почти полностью всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация достигается через 1—4 ч после приема вальпроевой кислоты и примерно через 3—4 ч после приема дивальпроекса-натрия. При использовании капсул дивальпроекса-натрия с мелкими частицами, заключенными в оболочку («каплями» — sprinkles), концентрация достигает пика примерно на 1,5 часа позже. Прием пищи также задерживает всасывание вальпроевой кислоты. При сывороточной концентрации 40 мкг/мл 90% вальпроевой кислоты связывается с белками плазмы, вто время как при концентрации 130 мкг/мл с белками плазмы связано только 82% вещества. Связывание вальпроевой кислоты с белками снижено у людей с хроническими заболеваниями печени, почек и у пожилых лиц. Некоторые препараты (например, аспирин) могут вытеснять вальпроевую кислоту из связи с белками. Так как препарат преимущественно метаболизируется в печени, при ее поражениях элиминация вальпроевой кислоты ограничивается, что требует снижения дозы. Период полуэлиминации вальпроевой кислоты колеблется от 6 до 16 часов. Лечебный эффект вальпроевой кислоты связывали с различными механизмами, в том числе с усилением ГАМКергической передачи, изменением ионного тока в натриевых или калиевых каналах мембран нейронов, снижением кругооборота дофамина, уменьшением ионного тока через каналы, связанные с глутаматными NMDA-рецепторами.
В контролируемых исследованиях было показано, что при острой мании вальпроевая кислота по эффективности превосходит плацебо и не уступает препаратам лития. В 3-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была показана эффективность вальпроевой кислоты у больных с острой манией, которые либо не реагировали на лечение литием, либо плохо переносили его. Схожие результаты были получены и в другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором сравнивали эффективность вальпроевой кислоты и лития (Bowden et al., 1994). В этом исследовании госпитализированным больным с маниакальным расстройством (согласно Research Diagnostic Criteria) были назначены плацебо, вальпроевая кислота (начальная доза 250 мг, затем ее увеличивали до 2500 мг/сут) или карбонат лития. На 7-й, 14-й и 21-й дни исследования средняя доза вальпроевой кислоты составила соответственно 1116, 1683 и 2006 мг/сут, адоза лития — 1312, 1869, 1984 мг/сут. Результаты показали, что по эффективности вальпроевая кислота превосходит плацебо и соответствует литию.
Чтобы добиться более быстрого эффекта при острой мании, лечение можно начинать с ударной (насыщающей) дозы — 20 мг/кг. В небольшом открытом исследовании отмечено, что эта методика привела к значительному улучшению у 53% больных при хорошей переносимости (Keck et al., 1993). При использовании этой методики эффект наступает столь же быстро, как и при назначении галоперидола (рис. 4.10) (McElroy, 1996). Быстрый ответ дает возможность использовать один и тот же препарат как для лечения в острой фазе, так и для профилактики.
Литий по-прежнему широко используется для лечения мании, но поскольку его эффект проявляется только через 5—10 дней, часто возникает потребность в дополнительных средствах. Перед назначением лития необходимы ЭКГ, исследование функции почек и щитовидной железы. Женщинам с сохранной репродуктивной функцией следует также сделать тест на беременность, так как литий обладает тератогенным действием. Лечение литием обычно начинают с дозы 600— 1200 мг/сут, которую дробят на несколько приемов. Терапевтическая концентрация лития в плазме (0,8-1,2 мэкв/л) у бо.тьшинства пациентов достигается при дозе 1200—1800 мг/сут. В период титрования дозы концентрацию лития определяют каждые 4-5 дней. Разработаны различные методики для определения дозы лития, необходимой для достижения терапевтической концентрации в сыворотке. Согласно одной из них, сывороточную концентрацию лития измеряют через 24 ч. после начала терапии (Cooper et al., 1973), согласно другой — через 12, 24 и 36 ч. (Репу et al., 1982). Согласно третьей, необходимо взять две пробы крови, пробу мочи через 4 часа после начала терапии и оценить клиренс креатинина (Norman et al., 1982). Несмотря на разнообразие методик, многие клиницисты по-прежнему подбирают дозу эмпирически, учитывая терапевтический и побочные эффекты. Концентрацию препарата в сыворотке принято оценивать через 12 часов после приема последней дозы. Если на фоне длительной терапии литием состояние больного остается стабильным, то концентрацию лития, а также функции почек и щитовидной железы обычно проверяют раз в 6—12 месяцев. В 1 таблетке эскалита, литоната, литотабса и литобида содержится 300 мг препарата, в одной таблетке эскалита CR — 450 мг; 5 мл жидкого препарата цибалит-S эквивалентны 300 мг карбоната лития.
Токсическое действие лития может проявиться при концентрации, которая обычно считается терапевтической, особенно у пожилых пациентов. Первые признаки интоксикации — атаксия, размашистый тремор, дизартрия. Повышенная концентрация лития может вызывать более серьезные последствия: изменение или угнетение сознания вплоть до развития комы, фасцикуляции, миоклонии; возможен и летальный исход. К факторам риска интоксикации, способствующим повышению сывороточной концентрации лития, относятся прием большой дозы, снижение клиренса (при поражении почек, взаимодействии с другими лекарственными средствами, гипосолевой диете), уменьшение объема распределения (дегидратация). К факторам, увеличивающим восприимчивость организма к токсическому действию лития, относятся пожилой возраст, соматические или неврологические заболевания. При легком токсическом действии лечение заключается в отмене препарата и обеспечении достаточной гидратации. В более тяжелых случаях для выведения лития используют форсированный диурез, а при угрозе жизни — гемодиализ. При подозрении на передозировку лития следует не менее двух раз определить его уровень в плазме с интервалом не менее 4 часов, причем второй замер должен оказаться ниже, чем первый. Однако при приеме холинолитического препарата из-за торможения моторики желудочно-кишечного тракта всасывание лития может замедляться, поэтому концентрация достигает пика с некоторой задержкой.
Было принято считать, что прием лития во время беременности резко повышает риск развития у плода аномалии Эбштейна. Но, как показали недавние исследования, этот риск оказался ниже, чем считалось ранее (Cohen et al., 1994). Прежде чем назначать любой психотропный препарат во время беременности, следует тщательно взвешивать возможную пользу и риск. При этом следует учесть, что литий во время беременности, по-видимому, более безопасен для плода, чем карбамазепин или вальпроевая кислота. При беременности дозу лития обычно повышают в связи с увеличением объема распределения. Поскольку роды сопровождаются значительными колебаниями объемов жидких сред, необходима соответствующая коррекция дозы. Многие врачи назначают профилактическое лечение литием беременным пациенткам с биполярным расстройством незадолго до планируемых родов, поскольку в послеродовом периоде высок риск рецидива (Cohen et al., 1995).
Литий применяется в медицине уже длительное время, с разным успехом его пробовали использовать при самых различных заболеваниях. В начале 1900-х годов литий часто включали в состав популярных патентованных средств, помогающих «от всех болезней». Препараты, содержащие литий, рекомендовались для лечения различных состояний: от обычного недомогания до всевозможных «дисфункций нервной системы». Литий также применялся для лечения подагры, а в 1940-х годах даже использовался в качестве заменителя соли. В 1949 году Cade успешно применил литий для лечения состояния, которое он назвал «психотическим возбуждением». Это открытие могло бы совершить переворот в терапии биполярного расстройства, которое в то время фактически ничем не лечили. Однако это произошло только в 1970 г., когда FDA разрешила использовать препараты лития для лечения острой мании. Многочисленные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что при острой мании препараты лития в среднем эффективны у 70—80% больных. Однако в последних исследованиях эффективность лития оказалась ниже, что можно объяснить более высокой долей больных, резистентных к терапии или имеющих смешанную манию, при которой монотерапия литием не столь успешна. Тем не менее литий остается наиболее изученным препаратом из группы нормоти-мических средств.
Литий применяется при БПАР и в качестве профилактического средства. Как показали плацебо-контролируемые исследования, на фоне длительной терапии препаратами лития примерно у 70% больных снизилось число и интенсивность аффективных эпизодов. Примерно у 50% больных, резко прекративших профилактический прием лития, в течение 5 месяцев развивается рецидив (Suppes et al., 1991). При более постепенной отмене лития частота рецидивов уменьшается с 94% (за 5-летний период) до 53% (Faedda et al., 1993).
Некоторые индивидуальные особенности больных позволяют прогнозировать эффект лития. Например, при классической («чистой») мании эффективность лития существенно выше, чем при смешанной или дисфорической мании. С другой стороны, литий менее эффективен при наличии коротких (быстрых) циклов. Препараты лития вызывают улучшение у 60% больных с БПАР, не имеющих коротких циклов, и только у 18—25% больных с подобными циклами (Dunner, Fieve, 1974; Okuma, 1993) (рис. 4.9). Сопутствующее злоупотребление психотропными веществами предвещает низкую эффективность лития, однако если препараты оказались безуспешными в прошлом, это не означает, что новая попытка их применения будет неэффективной (Bowdenet al., 1994).
Хотя у лития один из самых низких терапевтических индексов среди других психотропных препаратов, он успешно используется многими больными с БПАР. Терапевтическая концентрация лития в плазме обычно составляет 0,6—1,2 мэкв/л, хотя у более молодых больных иногда требуется более высокая концентрация, а у пожилых пациентов — более низкая. К самым частым побочным эффектам лития относятся жажда, полиурия, снижение памяти, тремор, увеличение массы тела, сонливость, утомляемость, диарея (Goodwin, Jamison, 1990). Причиной прекращения приема препарата чаще бывают следующие побочные эффекты (в порядке убывания частоты): снижение памяти, увеличение массы тела, тремор и нарушение координации, полиурия, сонливость и утомляемость. Тремор, вызванный литием, может усиливаться кофеином, на что следует обращать внимание пациента. Обычно тремор хорошо снимается бета-адреноблокаторами.
Вторичная мания — состояние, вызываемое соматическим или неврологическим заболеванием, воздействием лекарственных средств, злоупотреблением психоактивными веществами. Вторичная мания обычно начинается в более позднем возрасте при неотягощенном семейном анамнезе. Одной из причин вторичной мании может быть черепно-мозговая травма (Strakowski et al., 1994), причем чаще она возникает при повреждении правых подкорковых структур (таламус, «хвостатое» ядро) или тех зон коры, которые тесно связаны с лимбической системой (базальные отделы височной коры, орбитофронтальная кора).Случаи вторичной мании описаны при рассеянном склерозе, гемодиализе, коррекции гипокальциемии, гипоксии, клещевом боррелиозе (болезни Лайма), поли-цитемии, цереброваскулярных заболеваниях, нейросаркоидозе, опухолях, СПИДе, нейросифилисе, а также в связи с приемом кортикостероидов, амфетаминов, бакло-фена, бромидов, бромокриптина, каптоприла, циметидина, кокаина, циклоспорина, дисульфирама, галлюциногенов, гидралазина, изониазида, леводопы, метил фени-дата, метризамида, опиоидов, прокарбазина, проциклидина, йохимбина. В пользу вторичного характера мании могут свидетельствовать: позднее начало, отсутствие психических заболеваний в семейном анамнезе, физиологические изменения, связанные с соматической или неврологической патологией, недавнее назначении нового препарата.
Фармакотерапия биполярного аффективного расстройства. Лечение БПАР проводится в основном нормотимическими средствами («стабилизаторами аффекта»), такими как препараты лития, карбамазепин или вальпроевая кислота. Но иногда прибегают и к сравнительно новым препаратам: оланзапину, рисперидону, ламотриджину, га-бапентину, антагонистам кальция. В лечении выделяют несколько периодов: период «острой» стабилизации, предусматривающий купирование маниакального эпизода, иногда с помощью нескольких препаратов; период стабилизации и период длительной профилактической терапии с целью предупреждения новых эпизодов.