Фармакотерапия в неврологии и психиатрии

Молекулярные стратегии

Благодаря совершенствованию биохимических, поведенческих, электрофизиологических методик появилась возможность изучать механизм действия лекарственных средств и на основе этого целенаправленно разрабатывать новые лекарственные средства. Эти исследования установили, что отдельные нейромедиаторы действуют одновременно на несколько различных типов рецепторов. Это сделало возможным разработку новых, более селективных агонистов и антагонистов рецепторов, которые были безопаснее, чем существующие препараты. Разработка веществ, селективно действующих на различные типы рецепторов, остается основным направлением развития нейропсихофармакологии и в настоящее время. Этот подход доказал свою плодотворность с появлением флуоксетина и других селективных ингибиторов обратного захвата серототна (СИОЗС), которые благодаря более высокой безопасности вытесняют из практики лечения депрессии трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминооксидазы.
В настоящее время фармакологи все шире применяют методы молекулярной биологии для решения нейропсихофармакологических проблем. Все чаще прибегают к выделению и клонированию генов, кодирующих белки, важные для поддержания структуры и функционирования нейронов. Эти исследования, например, доказали существование различных по структуре и фармакологическим свойствам рецепторов практически ко всем известным на сегодняшний день нейромедиаторам. Возможность экспрессировать определенные типы рецепторов в культурах клеток через механизм трансфекции облегчила разработку лекарственных средств, способных селективно взаимодействовать с этим типом рецепторов (Tallman, Dahl, 1994). Разработка про-тивомигренозного препарата суматриптана, нейролептика оланзапина, снотворного золпидема — была результатом реализации именно такого подхода. Возможность исследовать функции нейронов на молекулярном уровне позволила получить новые данные о процессах адаптации нейронов на фоне длительного действия препарата.
Современные разработки нейропсихотропных средств все чаще основаны на достижениях молекулярной генетики, которая выделила генные аллели, ответственные за возникновение быстро расширяющегося круга неврологических и психиатрических заболеваний. Например, идентифицированы мутации, лежащие в основе болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, миотони-ческой дистрофии, изучены молекулярные механизмы развития этих заболеваний. Установлена связь биполярного расстройства (маниакально-депрессивного психоза) с генами на 18-й хромосоме (Berretini et al., 1994), а синдрома дефицита внимания с гиперактивностью — с определенным аллелем дофаминового ЕМ-рецептора.
Возможность изолировать отдельные аллели генов человека, вызывающие заболевания головного мозга, позволила разработать новый эффективный метод изучения патофизиологии этих состояний и разрабатывать препараты, избирательно действующие на эти механизмы. Например, первоначально стратегия лечения сенильной деменции была основана на применении препаратов, которые усиливали церебральные функции и были известны как ноотропы, хотя механизм их действия оставался неясным. Благодаря клонированию гена белка-предшественника амилоида (БПА) — источника амилоидного белка сенильных бляшек — патоморфологического маркера болезни Альцгеймера, — стало возможным изучение метаболизма Б ПА на экспериментальной модели. Более того, когда мутантный ген Б ПА, ответственный за возникновение пресенильной формы болезни Альцгеймера, был встроен в геном мышей, это привело к появлению сенильных бляшек, содержащих человеческий амилоид. Несомненно, что после того, как будут идентифицированы гены человека, ответственные за возникновение психических заболеваний, в том числе биполярного, шизофрении, обсессивно-комггульсивного расстройства, их аналогичным образом можно будет встроить в геном мышей и получить лабораторную модель для разработки лекарственных средств (Holsboer, 1997).

Статьи по теме

• Побочные эффекты и токсичность
• Лечение бензодиазепинами
• Выбор антидепрессанта
• Эрготамин
• Шизофрения