Фармакотерапия в неврологии и психиатрии

Становление нейропсихофармакологии

Середина XX столетия была отмечена зарождением клинической психофармакологии. В 1949 году Cade первым сообщил об эффективности солей лития при мании, а в 1952 году Delay с соавторами продемонстрировали эффективность хлорпромазина при психозе (Cade, 1949, Delay et al., 1952). В отличие от барбитуратов или других седативных и снотворных средств, хлорпромазин, первоначально предназначавшийся для усиления действия препаратов для общей анестезии, избирательно ослаблял многие симптомы шизофрении, не вызывая выраженного се дативного эффекта. Вскоре после этого Kline обнаружил, что резерпин — натуральный продукт, получаемый из Rauwolfia serpentina, эффективен при шизофрении (Юте, 1954). Экстракты из R. serpentina на протяжении нескольких веков использовались в Индии для лечения целого ряда состояний, включая артериальную гипертензию и психические расстройства. Но только в 1945 году, когда резерпин был выделен и очищен, появилась возможность провести его контролируемые клинические испытания. В конце 50-х годов были выявлены свойства антидепрессантов у некоторых антигистаминных препаратов, ныне известных как трициклические антидепрессанты. Аналогичный эффект был отмечен и у противотуберкулезных средств изониазида и ипрониазида, у которых в последующем была выявлена способность тормозить моноаминооксидазу (Kuhn, 1958). Таким образом, к I960 году психофармакология прочно утвердилась как самостоятельная дисциплина, а мнение о том, что в основе психического расстройства лежат поддающиеся коррекции биохимические изменения, стало приобретать популярность.
С открытием препаратов, избирательно ослаблявших симптомы шизофрении и аффективных расстройств, фармакологи получили возможность изучать биохимические системы, вовлеченные в патогенез этих заболеваний. Brodie и его коллеги из Национального института здоровья первыми установили, что резерпин истощает запасы норадреналина, дофамина, серотонина и гистамина в головном мозге и других тканях (Brodie et al., 1957). Поскольку резерпин эффективно уменьшал симптомы психоза, но вызывал депрессию у психически здоровых людей, исследователи предположили, что шизофрения вызывается избыточностью одного или нескольких нейромедиаторов, тогда как депрессия — результат недостаточной активности одной или нескольких из этих систем. Опираясь на косвенные методы, Carlson предположил, что фенотиазиновые нейролептики (например, хлорпромазин) блокируют дофаминовые рецепторы в головном мозге — эта теория выдержала проверку временем (Carlson, Lindquist, 1963). Исследование Axelrod и его коллег из Национального института здоровья показали, как происходят синтез, накопление и высвобождение моноаминов из нервных окончаний (Axelrod, 1959). Эти результаты позволили выяснить, что трициклические антидепрессанты тормозят обратный захват моноаминов в нервных окончаниях и что изониазид тормозит активность моноаминооксидазы — фермента, обеспечивающего катаболизм этих медиаторов. Оба этих эффекта вели к удлинению действия нейромедиатора в синапсах ЦНС. Важность и клиническая значимость этих открытий стала очевидной, когда новые препараты с аналогичным действием оказались клинически эффективными. Таким образом, впервые стало возможным целенаправленное создание препаратов для лечения неврологических и психиатрических заболеваний.
На протяжении 60-х годов XX века исследования в психофармакологии фокусировались на пресинаптических процессах, в том числе идентификации нейромедиаторов, систем их обратного захвата, ферментов, осуществляющих их синтез и деградацию. Эти исследования подтвердили, что амфетамин стимулирует высвобождение и тормозит обратный захват моноаминов, особенно дофамина. Именно в этот период для лечения болезни Паркинсона стала применяться леводопа (Homykewicz, 1973). Были открыты бензодиазепины, которые революционизировали практику лечения тревоги, расстройств сна и эпилепсии (Zbiden, Randall, 1967). Фундаментальные исследования этих лет установили, что гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глицин и глугаминовая кислота служат нейромедиаторами в головном мозге.
Хотя тонкие электрофизиологические исследования показывали, что некоторые препараты для лечения неврологических и психиатрических заболеваний влияют на постсинаптические рецепторы, не было доступных биохимических методов для исследования взаимодействий с рецепторами и постсинаптических процессов. Ситуация изменилась в начале 70-х годов с широким распространением методики связывания рецепторов, разработанной Snyder и его сотрудниками из университета Джонса Хопкинса (Yamamura et al, 1985). Эта простая методика сделала возможным прямое исследование взаимодействия лекарственных средств с пресинап-тическими и постсинптическими рецепторами (Creese et al., 1978). Последующие исследования показали, что, как и предполагал Carlson, антипсихотический эффект лекарственных средств, применяемых при шизофрении, точно соответствует степени их сродства с дофаминовыми D2-рецепторам. Исследование связывания рецепторов показало, что трициклические антидепрессанты не только тормозят обратный захват нейромедиатора, но и являются антагонистами гистаминовых, ацетилхолиновых (мускариновых), серотониновых и альфа-адренорецепторов, что, в частности, объясняет особенности их побочного действия. Исследование связывания позволило охарактеризовать рецепторы, на которые действуют опиоиды, бензодиазепины и противопаркинсонические средства.

Статьи по теме

• Фармакологическое лечение расстройств цикла сна
• Лечение инсомнии
• Деменция
• Шизофрения
• Шизофрения