Статья добавлена on at 6:39 в рубрику Неврология. Вы можете посмотреть все комментарии используя RSS 2.0 фид. Комментарии и пинги закрыты.
Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Атипичные нейролептики
Клозапин—дибензодиазепин, впервые синтезированный в 1959 году. На фармацевтическом рынке Европы он появился в 60-х годах (Hippius, 1989) и почти сразу же был признан более эффективным, чем типичные нейролептики (Davis и Casper, 1977). Но в 1975 году в Финляндии восемь пациентов умерли из-
за инфекционных осложнений, возникших вследствие вызванного клозапином аграну-лоцитоза. В результате, применение клозапина было ограничено, и его стали назначать только отдельным больным, у которых другие препараты были неэффективны. Успешное применение клозапина у этой категории больных послужило толчком к проведению в США многоцентрового исследования, цель которого заключалась втом, чтобы выяснить, действительно ли клозапин более эффективен, чем типичные нейролептики у резистентных к терапии больных (Kane et al., 1988). После получения положительных результатов в 1990 году клозапин был допущен FDA (Комитетом по контролю над продуктами
питания и лекарственными средствами) к применению в США Препарат было разрешено использовать при резистентности позитивной симптоматики к типичным нейролептикам либо при их непереносимости. Клозапин — единственный препарат, преимущество которого над типичными нейролептиками при резистентной к терапии шизофрении твердо доказано (Christison et al., 1991; Barnes, McEvedy, 1996). Кроме того, он облегчает проявления враждебности и агрессивности (Mallyaetal, 1992; Breieretal, 1994; Wilson, 1992), поздней дискинезии (Tamrninga et al., 1994), а также снижает риск самоубийства (Meftzer, Okayli, 1995).Механизм действия. Клозапин модулирует активность целого ряда нейромедиаторных систем (Meltzeretal., 1989). Он является антагонистом как D1-, так и D2-дофаминовых рецепторов. Но, в отличие от типичных нейролептиков, клозапин имеет наибольшее сродство к ЕМ-рецепторам, а его сродство к D1-рецепторам выше, чем к D2-рецепторам. Кроме того, клозапин — мощный блокатор серотониновых рецепторов, его сродство к 5-НТ^-рецепторам выше, чем к любым типам дофаминовых рецепторов. Клозапин блокирует также серотониновые 5-НТ2С-, 5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторы, а,-и oCj-адренорецепторы, холинорецепторы (как никотиновые, так и мускариновые), а также гистаминовые (Н,) рецепторы.
От типичных нейролептиков клозапин отличается еще целым рядом свойств. У лабораторных животных клозапин не вызывает каталепсию, не блокирует вызываемые апоморфином или амфетамином стереотипии, не повышает уровень пролактина в сыворотке и чувствительность дофаминовых рецепторов (Fitton, Heel, 1990). Кроме того, клозапин блокирует деполяпизацию только А10-дофаминовых нейронов, что согласуется с данными, полученными при оценке вызванного клозапином усиления экспрессии белка c-fos (Robertson et al., 1994). Клозапин усиливает экспрессию c-fos (нового маркера клеточной активности) в прилежащем ядре, вентральной части стриатума, передней поясной и медиальной префронтальной зонах коры. В отличие от клозапина, галоперидол активирует экспрессию c-fos в структурах, иннервируемых дофаминергическими нейронами, относящихся к группе А9, например, в дорсальном стриатуме. Но до настоящего времени остается неясным, каким же именно фармакологическим свойствам клозапин обязан столь высокой антипсихотической активностью.
Побочные эффекты. Несмотря на высокую эффективность, клозапин используется ограниченно в связи с опасностью некоторых побочных эффектов, хотя во многих отношениях этот препарат безопаснее других антипсихотических средств. По сравнению с типичными нейролептиками клозапин очень редко вызывает ранние или поздние экстрапирамидные осложнения. При применении клозапина редко возникают паркинсонизм или акатизия, а случаев острой дистонической реакции не описано вовсе. Кроме того, предполагают, что клозапин не вызывает позднюю дискинезию; хотя несколько подобных случаев описано, их связь с приемом клозапина осталась неясной. Более того, отмечена связь между широким распространением препарата и снижением заболеваемости поздней дискинезией (Tarnminga et al., 1994). Оказалось также, что клозапин можно использовать для лечения поздней дистонии и тяжелой акатизии. Ввиду малого риска злокачественного нейролептического синдрома, клозапин следует рассматривать как препарат выбора у больных, перенесших ранее это осложнение.
Тем не менее при применении клозапина возможен ряд серьезных побочных эффектов, самый опасный из которых — агранулоцитоз, возникающий у 0,25— 1,0% больных. Чаще он развивается в течение первых 4—18 недель терапии, хотя описаны случаи его возникновения более чем через год после начала лечения. Агранулоцитоз может развиваться быстро или постепенно. Это осложнение чаще встречается у пожилых женщин и лиц, принимающих другие препараты, способные угнетать кроветворение. Механизм развития агранулоцитоза неизвестен, но предполагают, что он развивается вследствие прямого токсического воздействия, иммунной реакции или комбинированного токсико-иммунного механизма.
Статьи по теме