Фармакотерапия в неврологии и психиатрии

Дофамин и шизофрения

Психостимуляторы, в том числе кокаин, амфетамин и метилфенидат, активируют дофа-минергическую систему мозга. Злоупотребление ими может вызывать параноидный психоз, напоминающий позитивные симптомы шизофрении. У больных шизофренией психостимуляторы способны спровоцировать обострение психоза. И наоборот, есть веские доказательства того, что действие типичных нейролептиков связано с блокадой дофаминовых рецепторов. Во-первых, большинство типичных нейролептиков способны вызывать экстрапирамидные побочные эффекты, которые могут развиваться и при гибели дофами-нергических нейронов (как, например, при болезни Паркинсона). Во-вторых, исследования связывания с рецепторами выявили зависимость между клинической эффективностью типичных нейролептиков и их аффинностью к дофаминовым D2-рецепторам. Более того, оказалось, что антипсихотическая активность нейролептиков не зависит от их взаимодействия с другими рецепторами: мускариновыми, ос-адренергическими, гистаминовыми или серотониновыми. Все это дает основания предполагать, что симптомы шизофрении вызваны избыточной стимуляцией дофаминовых рецепторов, предположительно в кор-тико-лимбических областях мозга.
Однако слабым звеном дофаминовой гипотезы шизофрении является то, что воздействие на дофаминовые рецепторы влияет преимущественно на позитивную симптоматику и мало сказывается на негативных симптомах и когнитивных расстройствах. К тому же, первичный дефект дофаминергической передачи при шизофрении установить не удалось, так как при функциональной оценке дофаминергической системы исследователи получали различные результаты (Carlsson et al., 1997; Knable and Weinberger, 1997). Результаты определения уровня дофамина и его метаболитов в крови, моче и цереброспинальной жидкости оказались неубедительными в силу большого объема этих биологических сред, который нивелировал возможные изменения, связанные с ограниченной дисфункцией дофаминергической системы при шизофрении.
Увеличение числа дофаминовых рецепторов в хвостатом ядре при шизофрении также можно рассматривать как подтверждение дофаминовой гипотезы, однако интерпретация этих изменений затруднена, и они могут быть не столько причиной, сколько следствием заболевания. Более информативный подход к оценке состояния дофаминергической системы основан на использовании лигандов, избирательно взаимодействующих с D2-рецепторами и позволяющих определить их связывающую способность. Сравнивая количество занятых рецепторов до и после введения препарата, можно оценить соотношение высвобождения и обратного захвата дофамина. Два проведенных недавно исследования с использованием позитронно-эмиссион-нон томография (ПЭТ), основанные на указанной методике, впервые предоставили прямое доказательство истинности гипердофаминергической теории шизофрении (Breieret al., 19974; Laruelle et al., 1996).
Важное значение может также иметь измерение концентрации дофамина и его метаболитов в мозговой ткани при посмертном исследовании. Но поскольку клетки после смерти распадаются, истинные концентрации дофамина в ткани зачастую определить трудно. Кроме того, назначение нейролептиков также может повлиять на результаты посмертного биохимического исследования. Несмотря на эти методологические ограничения, постмортальные исследования выявили нейрохимические различия в мозге больных шизофренией и лиц, вошедших в контрольную группу. Так, при посмертном исследовании мозга у больных шизофренией установлена повышенная концентрация дофамина в левой миндалине (входящей в состав лимбической системы). Этот результат был подтвержден в нескольких исследованиях и едва ли является артефактом (поскольку изменения латерализованы). Сообщалось также об увеличении количества постсинаптических дофаминовых рецепторов в ткани мозга больных шизофренией, которым не проводилась антипсихотическая терапия. Эти данные подтверждают, что увеличение количества рецепторов не является следствием фармакотерапии. Кроме того, имеются данные об увеличении числа дофаминовых Ш-рецепторов в определенных областях мозга, вне зависимости от того, принимал больной нейролептики или нет.
Однако дофаминовая гипотеза не в состоянии объяснить развитие абулических и ангедо-нических проявлений шизофрении. Как уже упоминалось, комплекс негативных симптомов, по-видимому, относительно независим от позитивной симптоматики. Интересен тот факт, что агонисты дофаминовых рецепторов могут положительно влиять на негативную симптоматику, в то время как антагонисты рецепторов способствуют ее развитию у людей и моделируют ее улабораторных животных (Lieberman, 1987; Buchanan et al., 1996). Итак, хотя повышенный уровень дофамина в передней поясной коре и других лимбических структурах может отчасти служить причиной позитивных психотических симптомов, негативная симптоматика может быть следствием снижения активности дофаминергической системы в префронтальной коре. Возможно, что именно поэтому трудно создать антипсихотический препарат, который бы одновременно корригировал гиперфункцию дофаминергических систем в одних областях мозга и их гипофункцию в других.

Статьи по теме

• Эпидемиология
• Распознвание неврологических заболеваний
• Некогнитивные расстройства
• Миртазапин
• Лечение делирия