Фармакотерапия в неврологии и психиатрии

Побочные эффекты и токсичность

Наиболее частые побочные эффекты, связанные с нейропсихотропными средствами, имеют дозозависимый характер и являются естественным продолжением их фармакологических свойств. Как правило, препараты старших поколений имеют более широкий спектр побочных эффектов, чем недавно появившиеся средства, поскольку их терапевтический эффект зачастую обнаруживался эмпирически, и поэтому они обладали целым рядом других фармакологических свойств, не имеющих отношения к области их основного применения. Поскольку большинство новых средств создавалось с целью воздействия на определенные мишени — специфические рецепторы или ферменты, их действие более селективно и, следовательно, спектр побочных эффектов ограничен. Примером такой тенденции могут служить антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (такие как флуоксетин и сертралин): они имеют более благоприятный профиль побочных эффектов, чем трициклические препараты, такие как имипрамин и амитриптилин. Другим примером может служить нейролептик нового поколения оланзапин, который был специально разработан с целью минимизировать неврологические побочные эффекты, которые нередко возникали при применении более традиционных препаратов, таких как хлорпромазин или галоперидол. Тем не менее не существует лекарственных средств, которые бы избирательно действовали на органы-мишени и были полностью лишены какого бы то ни было побочного эффекта. Скорее, цель создания нового лекарственного средства должна заключаться в расширении терапевтического окна — диапазона между максимально эффективной дозой и дозой, вызывающей нежелательные эффекты. За счет этого возможно снижение частоты побочных эффектов и проявлений интоксикации, которые в лучшем случае бывают причиной отказа от лечения, а в худшем случае — вызывают состояния, угрожающие жизни.
Трициклическая структура некоторых антидепрессантов (например, имипрамина и амитрип-тилина) и нейролептиков (например, хлорпромазина и тиотиксена) может служить примером того, как химическое строение (фармакофор) предопределяет целый ряд фармакологических эффектов препарата, которые не имеют отношения к желаемому терапевтическому действию.Данный фармакофор включает фрагменты, являющиеся блокаторами мускариновых ацетилхо-линовых, дофаминовых, серотониновых, гистаминовых рецепторов, альфа-адренорецепторов и сигма-рецепторов в головном мозге и периферических тканях. В некоторых случаях (как, например, утрициклических антидепрессантов) эти фрагменты являются также ингибиторами обратного захвата катехоламинов в нервных окончаниях. Это объясняет частые побочные эффекты при приеме данных препаратов. Такие побочные эффекты, как сухость во рту, нарушение аккомодации, запоры, задержка мочи, связаны с холинолитическим действием. Ортостатическая гипотензия, вероятно, объясняется блокадой альфа-адренорецепторов, а се-дативный эффект — блокадой гистаминовых рецепторов.
Хотя многие фармакологические эффекты и побочные действия являются общими для всех препаратов с трициклической структурой, существуют различия между отдельными препаратами, которые позволяют их использовать с различной целью. Уже упоминалось, что трициклические препараты, которые эффективно тормозят обратный захват катехоламинов, наиболее полезны в качестве антидепрессантов, в то время как трициклические нейролептики меньше влияют на обратный захват катехоламинов, но в большей степени, чем антидепрессанты, блокируют дофаминовые рецепторы. Последнее из указанных свойств, по-видимому, объясняет антипсихотическую активность препаратов, однако блокада дофаминовых рецепторов ответственна и за возникновение неврологических побочных эффектов при приеме этого класса препаратов. Именно неврологические побочные эффекты, возникающие при приеме типичных нейролептиков (и, прежде всего, поздняя дискинезия), служат основным ограничителем использования данных средств. Эти побочные эффекты — результат блокады дофаминовых рецепторов в скорлупе и хвостатом ядре — то есть в тех зонах мозга, которые, вероятно, не имеют отношения к развитию заболевания, по поводу которого назначают нейролептики (например, шизофрении), поскольку этот эффект наблюдается не у всех больных с положительной реакцией на лечение. Неврологические синдромы, связанные с приемом типичных трициклических и гетероциклических нейролептиков (последние представлены га-лоперидолом, молиндоном, пимозидом), включают острую дистонию, акатизию, паркинсонизм, злокачественный нейролептический синдром и позднюю дискинезию (Tarsy, Baldessarini, 1986). Следует отметить, что частота этих побочных эффектов, а также токсических проявлений зависит от препарата, пути его введения, индивидуальных особенностей организма. В частности, пожилые больные предрасположены к развитию поздней дискинезии, причем у них она особенно часто имеет необратимый характер.

Статьи по теме

• Расстройства поведения во сне
• Поражения периферических нервов
• Лечение леводопой
• Лечение других расстройств сна
• Лечение бензодиазепинами