Фармакотерапия в неврологии и психиатрии

Метаболизм и экскреция

После того как произошли всасывание и распределение препарата по организму, скорость и степень его метаболизма и экскреции становятся критическими факторами, определяющими его концентрацию в месте действия. Скорость метаболизма — особенно важный параметр, в первую очередь для липофильных средств. Поскольку липофильные вещества активно реабсорбируются в почках, их экскреция с мочой ограничена. В связи с этим, липоф ильное вещество, которое в процессе метаболизма не становится более поляризованным, теоретически имеет неопределенно длительный период полуэлиминации. Таким образом, большинство центрально-действующих средств, имеющих липоф ильную природу, должны метаболизироваться, прежде чем подвергнутся экскреции. Исключение из этого правила составляют литий, применяемый для лечения биполярного расстройства, и антиконвульсант габапентин. Оба препарата выделяются с мочой в неизменном виде.
Как правило, в процессе метаболизма (биотрансформации) образуются менее активные или неактивные метаболиты, но из этого правила существуют исключения. Так, многие метаболиты бензодиазепинов фармакологически активны и обеспечивают сохранение эффекта уже после того, как содержание исходного вещества в крови существенно снижается. Примидон — антиконвульсант, используемый для лечения парциальных и генерализованных тонико-клонических припадков, метаболизируется с образованием фенобарбитала и фенилэтилмалонамида. Оба этих вещества представляют собой эффективные антиконвульсанты. При деметилировании антидепрессантов имипрамина, амитриптилина и флуоксетина образуются соответственно дезипра-мин, нортриптилин и норфлуоксетин, которые также оказывают антидепрессивный эффект. В некоторых случаях метаболит может быть даже более активен, чем исходное вещество — например, конъюгат морфина с глюкуроновой кислотой.
Метаболизм препаратов условно разделяют на процессы I и II фазы. В I фазе происходит изменение молекулы вещества с введением или раскрытием функциональных групп, как, например, это бывает при гидролизе эфирной или амидной группы, N- или О-деалкилировании, N- или О-окислении, ароматическом или алифатическом гидроксилировании либо дезаминировании. Эти реакции, как правило, катализируются семейством ферментов, обозначаемых как цитохром Р450. Во II фазе происходит конъюгация — глюкуронизация, ацетилирование или сульфирование функциональных групп, которые стали доступными для ферментов в результате процессов первой фазы. Некоторые препараты во время первой фазы подвергаются не одной, а нескольким трансформациям, а также реакциям конъюгации. Благодаря реакциям I и II фаз липофильное вещество превращается в поляризованные метаболиты, которые легко экскретируются с мочой.
Хотя ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, обнаруживаются практически во всех тканях и органах, в наибольшей степени они сконцентрированы в печени, которая является основным органом, сюуществляющим^иотрансформацию. Как правило, ферменты I фазы локализованы в эндоплазматическом ретикулуме, а ферменты II фазы — в цитозоле. Когда говорят о важности процессов метаболизма в клинической реакции на лекарственные средства, имеют в виду, в первую очередь, цитохром Р450-монооксигеназную систему, ферменты которой обеспечивают I фазу биотрансформации (Wrighton, Stevens, 1992; Parkinson, 1996).