Фармакотерапия в неврологии и психиатрии

Всасывание и распределение

Поскольку большинство нейропсихофармакологических средств представляют собой слабые кислоты или основания, они могут находиться как в ионизированной, так и в неионизированной формах в зависимости от рКа и рН окружающей среды. Так как неионизированная форма препарата более липофильна, она легче пересекает мембранные барьеры и проникает в клетки. Липофильность исключительно важна для препарата, используемого для лечения заболевания ЦНС. Проникновение растворенных веществ через стенку капилляров в головном мозге ограничено из-за плотных контактов между эндотелиальными клетками (гематоэнцефалический барьер). Таким образом, чтобы проникнуть в ЦНС, лекарство должно либо пассивно диффундировать из крови в ткани, либо поступать туда активно, с помощью специального переносчика. Примеры первого механизма многочисленны и включают нейролептики (например, галоперидол или клозапин), антидепрессанты (например, имипрамин или флуоксетин), анксиолитики (например, диазепам ибуспирон). Леводопа — пример препарата, который проникает в головной мозг с помощью активного транспорта. В этом случае препарат использует специальную транспортную систему, которая переносит ароматические аминокислоты из крови в ЦНС. В то время как скорость пассивной диффузии препарата зависит, прежде всего, от градиента концентраций по обе стороны мембраны, скорость накопления при активном процессе зависит от доступности переносчика. Например, пищевые аминокислоты, которые используют тот же переносчик, что и леводопа, могут конкурировать за его активные зоны и влиять на концентрацию лекарственного средства в головном мозге и, в конечном итоге, в окончаниях дофаминергических нейронов.
Благодаря липофильности препараты могут легко проникать в богато васку-ляризованные органы и ткани, в том числе и в головной мозг. Жировые депо с их более бедным кровотоком медленнее накапливают эти средства, но концентрация препарата в них может достигать более высоких значений. Это важно помнить, так как концентрация липофилъного агента в головном мозге и других богато васкуляри-зированных тканях снижается гораздо быстрее, чем в жировых депо, которые могут служить резервуаром для лекарственного средства. Это, в частности, является причиной обнаружения следовых концентраций метаболитов нейролептиков в моче спустя недели после прекращения приема препарата. Этот феномен также способствует сохранению эффекта некоторых препаратов (например, снотворных) после того, как их прием через несколько недель лечения прекращен. Благодаря медленному очищению больные не испытывают психологической или физиологической абстиненции при отмене препарата в течение нескольких дней после приема последней дозы, так как препарат продолжает выделяться из жировых депо в количествах, достаточных для поддержания клинически адекватного уровня в крови.
Степень ионизации также влияет на распределение и задержку препарата в тканях. Например, из-за того, что 25% фенобарбитала, являющегося слабой кислотой, экскретируется в неизменном виде почками, его элиминация может усиливаться повышением рН (подщелачиванием) мочи. Наоборот, лекарственное средство будет медленнее покидать мозг, чем поступать в него, если в нейронах и глиальных клетках более значительная его часть будет находиться в ионизированной и, следовательно, менее липофильной форме, чем в крови.
Большинство лекарственных средств, используемых для лечения боли, психических и неврологических заболеваний, назначается внутрь. Это возможно благодаря тому, что они высоко липофильны и легко диффундируют через стенку кишечника в кровь и далее из крови в головной мозг. Прежде чем всосавшийся в желудочно-кишечном тракте препарат достигнет органов-мишеней, он пройдет через печень. Поскольку печень — основное место метаболизма, некоторые препараты фермен-тативно инактивируются прежде, чем окажутся в ЦНС (эффект «первого пассажа»). Этот быстрый метаболизм существенно уменьшает биодоступность препарата и в некоторых случаях делает невозможным прием препарата внутрь. Так, например, алкалоиды спорыньи (в частности — эрготамин, используемый для лечения мигрени) подвергаются интенсивному метаболизму после приема внутрь; в результате, после первого пассажа через печень сохраняется только небольшая часть принятой дозы. Аналогичный феномен характерен и для опиоидов — до 75% принятой дозы подвергается немедленной биотрансформации после всасывания из тонкого кишечника. А буторфанол — смешанный агонист-антагонист опиоидных рецепторов — полностью разрушается в печени, если его принимают внутрь. Метаболизма первого пассажа можно избежать с помощью интраназального введения препарата.
Причиной снижения скорости всасывания средств, легко растворимых в липи-дах, может быть прием пищи или действие самих препаратов. Например, многие трициклические вещества (в частности — некоторые антидепрессанты и нейролептики) обладают сильным холинолитическим действием и могут ослаблять моторику желудочно-кишечного тракта, замедляя тем самым собственное всасывание.

Статьи по теме

• Применение трициклических антидепрессантов
• Побочные эффекты и токсичность
• Молекулярный нейробиологический подход
• Молекулярные стратегии
• Лечение леводопой