Статья добавлена on at 6:29 в рубрику Неврология. Вы можете посмотреть все комментарии используя RSS 2.0 фид. Комментарии и пинги закрыты.
Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Молекулярный нейробиологический подход
Молекулярный нейробиологический подход, по-видимому, способен разрешить эти противоречия путем исследования долговременных изменений экспрессии генов в нейронах при хроническом введении антидепрессантов (Duman et al., 1995). Эти исследования показали, что эффект активации бета-адренорецепторов и некоторых типов серотониновых рецепторов реализуется через один и тот же внутриклеточный сигнальный путь, а именно — через влияние на уровень цАМФ (рис. 1.3). Учитывая, что норадренергические и серотонинергические системы контролируют одни и те же кортиколимбические структуры, отмеченная внутриклеточная конвергенция может объяснить сопоставимый терапевтический эффект ингибиторов обратного захвата норадреналина и серотонина. Более того, эти исследования выявили повышение содержания белка CREB (cyclic AMP response element binding), который опосредует эффект активации норадренергических или серотонинерги-ческих рецепторов и влияние изменения содержания цАМФ на экспрессию клеточных генов. Соответственно, несмотря на десенситизацию бета-адренорецепторов при длительном введении антидепрессанта, — итоговый результат его применения заключается в стойком повышении внутриклеточной реакции на норадреналин и серотонин. Наконец, активация CREB-ггути при назначении антидепрессантов индуцирует экспрессию факторов роста, в частности BDNF (brain derived growth factor — фактор роста), оказывающего трофическое влияние на нейроны гиппокампа. С этими данными согласуются и результаты введения крысам BDNF. Введение этого вещества вызвало у подопытных животных те же изменения поведения, которые наблюдались и при введении антидепрессантов на лабораторной модели большой депрессии. Таким образом, антидепрессанты, по-видимому, могут вызывать как функциональные, так и структурные изменения в нейронах гиппокампа и коры головного мозга, усиливая экспрессию BDNF.
Этот пример адаптивных изменений, которые влечет за собой длительное применение антидепрессантов, представляет лишь один из многочисленных механизмов, опосредующих отсроченный эффект нейропсихотропных средств. Главный вывод, который можно извлечь из этого исследования, заключается в том, что терапевтический эффект часто связан с индуцированными лекарственными средствами изменениями в экспрессии генов. По мере того, как с помощью методов молекулярной генетики выявляются тонкие молекулярные дефекты, лежащие в основе неврологических и психиатрических заболевания, открываются перспективы создания новых препаратов, способных направленно корректировать аномальную экспрессию генов.
Антидепрессанты увеличивают концентрацию в синапсе серотонина (5-НТ) и/или норадреналина (НА) путем торможения обратного захвата. Это ведет к быстрому снижению численности бета-адренорецепторов, серотониновых рецепторов, а также с^-адренорецепторов. Однако при длительном приеме этих препаратов происходит повышение уровня белка CREB, опосредующего влияние цАМФ и стимулирующего транскрипцию в клеточном ядре гена, который кодирует фактор роста, извлекаемый из мозга — BDNF (по Duman R. S., Henninger G. R., Nestler E. J. A molecular and cellular theory of depression. Arch. Gen. Psychiatry).
Статьи по теме