Фармакотерапия в неврологии и психиатрии

Нейропептиды

На протяжении последних двух десятилетий неуклонно росло количество выявленных в мозге нейропептидных молекул, выполняющих сигнальные функции (Hokfelt, 1991). В отличие от традиционных нейромедиаторов, которые синтезируются с помощью ферментов, локализованных в нервных окончаниях, нейропептиды продуцируются в теле нейрона. Синтез нейропептидов, представляющих собой мелкие белковые молекулы, обеспечивается мРНК, которая транскрибируется с ядерной ДНК. Таким образом, содержание нейропептидов в нервных окончаниях зависит исключительно от синтеза, преобразования веществ в теле клетки и их транспортировки в нервные окончания. Соответственно, нейропептид-содержащие нейроны не столь быстро реагируют на повышенное высвобождение нейромедиатора, как моноаминергические или глутаматергические нейроны, поскольку имеется временная задержка между синтезом нейропептида в теле клетки и его транспортом в нервные окончания.Один из наиболее интригующих аспектов синтеза нейропептидов заключается в том, что один ген часто предопределяет продукцию множества нейропептидов, а спектр пептидов, кодируемых одним геном, может существенно варьировать в зависимости от типа нейронов. Это многообразие возникает уже после транскрипции гена, кодирующего белок-предшественник. В большинстве генов последовательность нуклеотидов, кодирующих белковую молекулу (так называемые «экзоны»), перемежаются с некодирующими участками — «нитронами». В процессе транскрипции гена образуется первичная мРНК, которая является полной копией ДНК и, следовательно, содержит как экзоны, так и нитроны. Но прежде чем она покинет ядро, направляясь к месту трансляции, происходит удаление интронов и сшивание («сплайсинг») экзо-нов в окончательную (зрелую) форму мРНК. Многообразие нейропептидов, кодируемых одним геном, объясняется тем фактом, что первичная мРНК в разных клетках может подвергаться сплайсингу различными способами. Включение или исключение тех или иных экзонов в зрелую форму цитоплазматической мРНК может вести к продукции разных пептидов. Проопиомелакортин (ПОМК) представляет особый интерес, так как содержит последовательности нескольких активных пептидов с различными биологическими функциями, которые по-разному продуцируются в клетках гипофиза и нейронах. К их числу относятся бета-липопротеин, адренокортикотропньгй гормон (АКТГ), бета-эндорфин, меланоцистимулирующий гормон (МСГ) и меланокортин. Поскольку число индентифицированных нейропептидов, выполняющих функции нейромедиаторов, неуклонно растет, со временем они, несомненно, станут важными мишенями для новых средств, действующих на ЦНС (табл. 1.2).
Вновь синтезированные молекулы нейропептидов упаковываются в везикулы, которые транспортируются в нервные окончания. До недавнего времени считалось, что нейроны высвобождают только один тип нейромедиатора. Однако исследования показали, что нейропептиды содержатся в тех же самых нейронах, которые используют для передачи возбуждения различные классические нейромедиаторы. Более того, нейрофизиологические данные показывают, что нейропептиды высвобождаются преимущественно в периоды высокой пресинаптической активности нейронов, в то время как другие нейромедиаторы высвобождаются пропорционально числу пресинаптических потенциалов действия. Таким образом, нейропептиды, по-видимому, участвуют в модуляции функции других нейромедиаторов.