Фармакотерапия в неврологии и психиатрии

Гамма-аминомасляная кислота

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМ К). Клетки, использующие ГАМ К в качестве нейромедиатора, являются основным типом тормозных нейронов в головном мозге. Установлено, что ГАМКергические синапсы составляют примерно 40% от общего числа синапсов в головном мозге. Таким образом, ГАМКергические нейроны широко распространены в головном мозге. К ним относятся тормозные вставочные нейроны в кортико-лимбических областях, проекционные нейроны хвостатого ядра и скорлупы, клетки Пуркинье в мозжечке, тормозные нейроны локальных кругов в спинном мозге. Поскольку ГАМКергические нейроны играют доминирующую роль в сдерживании нейрональной активности, блокаторы ГАМК-рецепторов вызывают генерализованные эпилептические припадки. Локализация ГАМКергических синапсов способствует выполнению ими тормозной функции, поскольку они концентрируются на проксимальных участках дендритов и телах клеток. Таким образом, именно ГАМКергические влияния определяют, достаточна ли вызванная глутаматом локальная деполяризация для того, чтобы генерировать потенциал действия.
Синтез ГАМК катализируется глутаматдекарбоксилазой, которая превращает глутамат в ГАМК в цитоплазме терминальных бутонов. Вновь образованная ГАМК накапливается в везикулах, которые обеспечивают не только хранение ГАМК, но и регулируемое высвобождение медиатора в синапс, а также защищают ГАМК от инактивации ферментом ГАМК-трансаминазой, локализованным в наружных слоях мембраны митохондрий. ГАМК, выделившаяся в синаптическую щель после деполяризации пресинаптической терминали, инактивируется, главным образом, натрий-зависимым высокоизбирательным переносчиком, который вновь аккумулирует нейромедиатор в пресинаптическом окончании.
Постсинаптическое действие ГАМК опосредовано двумя типами рецепторов: ионотропными (ГАМК-зависимым ионным каналом, ГАМКА) и метаботропными (сопряженными с G-протеином — ГАМКВ). ГАМКв-рецепторы — точка приложения баклофена (миорелаксанта, применяемого для лечения спастичности). ГАМКА-рецепторы являются основной мишенью для нескольких классов лекарственных средств, действующих на ЦНС. Активация ионофорного комплекса этих рецепторов самой ГАМК или другими их агонистами приводит к открытию каналов для ионов хлора, что ведет к гиперполяризации нейронов. Гиперполяризация сопровождается дополнительным снижением трансмембранного потенциала, что уменьшает возбуждающий эффект глутамата и повышает порог генерации потенциалов действия.
Идентифицировано семейство генов, кодирующих полипептиды, из которых формируется гетеромерный ГАМК-зависимый ионный канал (Levitan et al., 1988). Выявлена значительная гетерогенность ГАМК-рецепторов по фармакологическим и биофизическим свойствам. На некоторых ионотропных ГАМК-рецепторах имеется особый аллостерический участок — бензодиазепиновый рецептор. Связываясь с этим участком, бензодиазепины усиливают чувствительность рецептора к ГАМК. Таким образом, агонисты бензодиазепиновых рецепторов являются непрямыми модуляторами функции ГАМК-рецепторов и требуют присутствия ГАМК для осуществления своего снотворного, анксиолитического, миорелаксирующего и противосудорожного эффекта.
Поскольку ГАМК играет ведущую роль в регуляции возбудимости нейронов, не вызывает удивления тот факт, что механизм действия целого ряда противосудорожных препаратов связан именно с влиянием на ГАМКергическую передачу. Барбитураты, в том числе фенобарбитал, по-видимому, удлиняют время открытия канала, связанного с ГАМКд-рецептором, усиливая реакцию на нейромедиатор. Недавно появившийся антиконвульсант габапентин влияет на обратный захват ГАМК и удлиняет ее статическое действие.