Статья добавлена on at 6:26 в рубрику Неврология. Вы можете посмотреть все комментарии используя RSS 2.0 фид. Комментарии и пинги закрыты.
Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Болезнь Гентингтона
Болезнь Гентингтона — наследственное нейродегенеративное заболевание, проявляющееся хореоатетозом, прогрессирующей деменцией и другими психическими расстройствами. Мутация, ответственная за возникновение заболевания, передается аутосомно-доминантным путем и характеризуется экспансией тринуклеотидных повторов цитозин-аргииин-гуанина (ЦА1), что приводит к резкому увеличению численности глутаминовых остатков в белке гентингтине (MacDonald, Gusella, 1996). Патоморфологические изменения, свойственные болезни Гентингтона, оказалось возможным воспроизвести на лабораторных животных путем введения в стриатум агониста NMDA-рецепторов. Подобный метод воссоздает избирательную дегенерацию нейронов, характерную для болезни Гентингтона. Хотя точные механизмы дегенерации нейронов при болезни Гентигтона остаются неизветными, можно предположить, что аномальный гентингтин сенсибилизирует нейроны к токсическому эффекту, опосредованному NMDA-рецепторами. Учитывая роль окислительного стресса в этом процессе, не вызывает удивления тот факт, что витамин Е (мембранный чистильщик свободных радикалов), как показали предварительные клинические испытания, способен замедлять прогрессирование болезни Гентингтона при назначении на ранней стадии заболевания.
Боковой амиотрофический склероз — заболевание, связанное со старением, характеризуется прогрессирующей дегенерацией двигательных нейронов и пирамидных клеток моторной коры. На клеточных культурах показано, что слабая, но постоянная активация глутаматных рецепторов вызывает селективную дегенерацию двигательных нейронов, причем этот процесс предотвращается блокаторами АМРА/КА-рецепторов. Клинические исследования показали, что у больных БАС повышен уровень глутамата в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Более того, в наследственных (семейных) случаях БАС выявлен ряд мутаций в гене, кодирующем супероксиддисмутазу — основной фермент, защищающий от окислительного стресса (Deng et al., 1993). Поскольку окислительный стресс — промежуточный этап в отставленной индуцированной глутаматом нейрональной дегенерации, эта находка поддерживает гипотезу, что глутамат-зависимый эксайтотоксический эффект может быть основным звеном патогенеза данного заболевания. Этот вывод подтверждают и результаты патоморфологических исследований, выявившие снижение численности пресинаптических переносчиков глутамата у больных со спорадической формой БАС.
В отношении болезни Альцгеймера (БА) имеются данные, что непосредственной причиной дегенерации нейронов при этом заболевании является агрегация амилоидного белка с образованием сенильных бляшек (Sandbrink et al., 1996). Белок — предшественник амилоида (БПА) — гликопротеин, располагающийся на поверхности клеток, в норме представлен в головном мозге и других тканях. Он может метаболизироваться двумя путями, в одном из которых превращается в амилоидный белок. Мутации в гене БПА, выявленные в семейных случаях БА с ранним началом, способствуют катаболизму белка по пути, ведущему к образованию амилоидного белка. Кроме того, более часто встречающиеся мутации в генах на 14-й и 1-й хромосомах, кодирующих соответственно пресенилин 1 и пресенилин 2, также способствуют катаболизму БПА по этому же пути. Показано, что агрегированный амилоид сенсибилизирует нейроны к глутамат-индуцированному эксайтоксическому действию и способствует образованию активных форм кислорода, которые могут потенцировать токсичность глутамата (в силу повышенной чувствительности пресинаптических переносчиков глутамата к окислительному повреждению). Соответствен но, центрально действующие антиоксиданты, такие как аспирин, эстрогены, витамин Е, возможно, способны замедлять прогрессирование заболевания или отсрочить его клинический дебют.
Статьи по теме