Статья добавлена on at 6:25 в рубрику Неврология. Вы можете посмотреть все комментарии используя RSS 2.0 фид. Комментарии и пинги закрыты.
Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Постоянная активация глутамат-зависимых ионных каналов
Постоянная активация глутамат-зависимых ионных каналов приводит к определенному типу дегенерации нейронов. Этот феномен, обозначаемый как «эксайто-токсичность», впервые был описан Olney (1969), который показал, что назначение мононатриевой соли глутамата новорожденным крысам вызывает избирательную дегенерацию нейронов аркуатного ядра, при этом аксоны, проходящие через эту зону, и окружающая глия оставались интактными. Последующие исследования выявили корреляцию между нейротоксическими свойствами и возбуждающим эффектом аго-нистов глутаматных рецепторов. Массивная активация глутамат-зависимых ионных каналов вызывает быстрый некроз нейронов, возникающий в результате массивного входа Na+, Н20 и Са2+. Недавние исследования показали, что постоянная слабая активация глутамат-зависимых ионных каналов вызывает отставленную нейрональ-ную дегенерацию, связанную с механизмами программированной гибели клеток, или апоптоза (Simonian, Coyle, 1996). Окислительный стресс с накапливающимся повреждением ДНК нейронов может быть важным фактором, опосредующим глу-таматную нейротоксичность и запускающим апоптоз.
Поскольку нарушение регуляции глутаматергической передачи может быть вовлечено в патогенез целого ряда нейродегенеративных заболеваний, вложены большие инвестиции в разработку средств, блокирующих эксайтотоксический феномен, в том числе блокаторов и модуляторов глутаматных рецепторов, а также ингибиторов постсинаптических внутриклеточных процессов, способствующих развитию окислительного стресса и апоптоза нейронов. Вероятно, подобные лекарства вскоре появятся в клиниках и позволят излечивать заболевания, которые в настоящее время считаются некурабельными. Глутаматергические механизмы могут также иметь важное значение при гипоксическом и ишемическом повреждениях головного мозга. Локальная или глобальная гипоперфузия мозга при тромбоэмболии, остановке кровообращения или утоплении приводит к нарушению доставки кислорода и нарушению окислительного метаболизма глюкозы — основного источника АТФ в мозге (Choi, Rothman, 1990). Так как транспортные процессы, поддерживающие низкую концентрацию глутамата во внеклеточном пространстве, энергозависимы, уменьшение образования АТФ приводит к нарушению нормального градиента глутамата и резкому повышению его содержания во внеклеточном пространстве. Это ведет к массивной активации глутаматных рецепторов и дегенерации нейронов. В центральной области ишемии, где кровоток снижается до нуля, быстро развивается некроз, но ее окружает более обширная область сниженной оксигенации (ишемическая полутень, или пенумбра), в которой происходит отставленная гибель нейронов. В зависимости от локализации поражения и типа инсульта отставленная гибель нейронов может быть опосредована АМРА/КА-рецепторами или NMDA-рецепторами. В связи с этим представляется целесообразным экстренное вмешательство с одновременным введением тромболитика и блокатора глутаматных рецепторов — возможно, что именно такой подход со временем станет стандартным при лечении инсульта. Кроме того, возможно, что препараты, действующие на глутаматные рецепторы или влияющие на пострецепторные механизмы, будут использовать профилактически — при высоком риске кардиогенной эмболии или гипоперфузии (например, при операциях на открытом сердце).
Статьи по теме