Фармакотерапия в неврологии и психиатрии

Глутамат

Глутамат. Глутаматергические нейроны составляют большинство возбуждающих нейронов в головном мозге и широко распространены в ЦНС. К числу глутаматерги-ческих относятся первичные сенсорные афференты, лиановидные волокна и гранулярные клетки в мозжечке, возбуждающие связи таламуса с корой больших полушарий, пирамидные нейроны коры. Глутамат сконцентрирован в везикулах, содержащихся в нервных окончаниях. Из везикул он высвобождается в синаптическую щель при деполяризации терминальных бутонов. Нейромедиаторное действие глутамата контролируется переносчиками (транспортерами), встроенными в мембрану пресина-птических окончаний и глиальных клеток, которые таким образом ограничивают зону действия медиатора перисинаптической областью. Функционирование переносчика зависит от градиента натрия межу внутренней и внешней поверхностями мембраны нейронов и глиальных клеток. При недостатке энергообеспечения (например, при инсульте или гипоксии) градиент натрия исчезает, что приводит к массивному высвобождению глутамата в межклеточное пространство.
Постсинаптическое действие глутамата опосредовано двумя типами рецепторов: ионотропными (иГлуР, глутамат-зависимыми ионными каналами) и метаботропными (мГлуР) (рис. 1.1). Последние сопряжены с G-протеином и системой второго (внутриклеточного) посредника (Schoepp, Conn, 1993). Ионотропные рецепторы, в свою очередь, подразделяются по именам своих селективных агонистов на три типа — NMDA (N-ме-тил-D-acnapmam), АМРА {альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-проиионат) и КА (каинат). NMDA-рецепторы представляют собой потенциал-зависимые катионные каналы, AM РА/КА-рецепторы — потенциал-независимые катионные каналы. В настоящее время удалось клонировать гены, кодирующие эти белки, которые, собираясь из субъединиц, формируют ионные каналы. Выявлено исключительное многообразие их биофизических и фармакологических характеристик (Seeberg, 1993).
Глутамат, действующий на АМРА/КА-рецепторы, — основной источник возбуждающих постсинаптических потенциалов. NMDA-рецепторы при нормальном мембранном потенциале покоя (—70 мВ) инактивированы, поскольку Mg2+ блокирует канал. После деполяризации нейрона посредством активации АМРА/КА-рецепторов, Mg2+ из канала NMDA-рецептора удаляется, и рецептор может активироваться глутаматом. Хотя NMDA-рецепторы тоже способствуют деполяризации, увеличивая поток ионов натрия, но каналы, связанные с этим типом рецепторов, достаточно велики, чтобы пропускать в клетку и ионы Са2+. Этот ион, в свою очередь, активирует различные внутриклеточные системы, в том числе синтетазу оскида азота, которая продуцирует оксид азота (NO) из аргинина. Оксид азота — газ, диффундирующий сквозь клеточные мембраны и способный оказать влияние на множество соседних клеток. Среди возможных мишеней оксида азота — гуанилатциклаза, которая катализирует синтез циклического ГМФ (цГМФ), еще одного «второго посредника». Таким образом, активация NMDA-рецепторов оказывает как прямое локальное возбуждающее действие на отдельные нейроны, так и более диффузный метаболический эффект на окружающие нейроны и их отростки через стимуляцию продукции NO.
NMDA-рецепторы играют решающую роль в процессах синаптической пластичности, известной как долговременная потенциация, которая непосредственно связана с механизмами памяти. Этот феномен, впервые обнаруженный в гиппокам-пе, участвует в формировании следов памяти, состоит в изменении эффективности синаптической передачи в зависимости от интенсивности ее использования (Bliss, Collinridge, 1993). Долговременная потенциация была продемонстрирована, когда пресинаптические глутаматергические окончания подвергали электрической стимуляции и регистрировали реакции постсинаптического нейрона. При низком уровне пресинаптической стимуляции регистрировался пропорциональный посте инап-тический возбуждающий ответ. Но если пресинаптической аксон стимулировался с высокой частотой (около 100 мГц), эффективность синаптической передачи стойко усиливалась — так что исходный уровень пресинаптической стимуляции вызывал гораздо более значительный посте инаптический возбуждающий эффект. Таким образом, в этих условиях реакция на определенный уровень стимуляции значительно усиливалась в зависимости от предшествующей активности.
Неудивительно, что препараты, блокирующие каналы, связанные с NMDA-pe-цепторами, например, фетдаклидин («ангельская пыльца») и кегамин, представляют собой диссоциативные анестетики, способные вызывать нарушения памяти. Под влиянием субанестетических доз этих препаратов могут возникать удивительные психомоторные феномены. Так, фенциклидин и кетамин способны вызвать у здоровых людей полный спектр симптомов шизофрении, в том числе бред, расстройства мышления, негативные симптомы, когнитивные нарушения лобного типа. Этот эффект подтверждает гипотезу, что симптомы шизофрении связаны со снижением активации кортико-лимбических NMDA-рецепторов (Olney, Farber, 1995).

Статьи по теме

• Эпидемиология расстройств сна
• Электрофизиология демиелинизации
• Хорея
• Физиология сна
• Фенциклидин