Статья добавлена on at 6:24 в рубрику Неврология. Вы можете посмотреть все комментарии используя RSS 2.0 фид. Комментарии и пинги закрыты.
Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Фармакотерапия в неврологии и психиатрии
Транспортер дофамина
Транспортер дофамина — точка приложения действия кокаина, амфетамина и ме-тилфенидата (Pacholczyk et al., 1991). Тормозя связывание дофамина с транспортером, эти препараты повышают внеклеточную концентрацию нейромедиатора, удлиняя и усиливая стимуляцию дофаминовых рецепторов. Исследования показывают, что эйфорогенное действие и способность вызывать пристрастие у кокаина и других психостимуляторов напрямую зависят от их способности усиливать постсинаптическое действие дофамина, тормозя его обратный захват в нейронах прилежащего ядра.
Постсинаптическое действие дофамина опосредуется целым семейством рецепторов (см. рис. 1.1). Они кодируются генами, которые продуцируют рецепторы, сопряженные с G-протеинами (G — отражает тот факт, что белок связывается с гуа-ниновыми нуклеотидами). Благодаря G-протеину стимуляция рецептора приводит к изменению внутриклеточного метаболизма. С помощью молекулярно-биологи-ческих методов удалось выделить несколько различных G-протеинов (Simon et al., 1991). Дофаминовые D1- и 05-рецепторы сопряжены с Gs G-протеином, который активирует аденилатциклазу и усиливает продукцию циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) — второго (внутриклеточного) посредника. D2-, D3- и Е)4-рецепторы сопряжены с Gi-протеином, который, наоборот, тормозит активность аденилатциклазы и синтез цАМФ. D1- и 02-рецепторы широко представлены в различных отделах головного мозга, получающих дофаминергическую иннервацию, в то время как D3-, D4-, D5-рецепторы преимущественно обнаружены в кортиколимбических зонах головного мозга.
Дофаминовый D2-рецептор может блокироваться нейролептиками (например, хлорпромазином, галоперидолом, оланзагошом), которые используются для лечения шизофрении и других психотических расстройств. Наоборот, бромокриптин, перголид и лизурид стимулируют дофаминовые 02-рецепторы и используются для ослабления симптомов болезни Паркинсона. Существует четкая корреляция между клинической эффективностью антипсихотических средств и их сродством к D2-peцепторам (Creese et al., 1976). Этот механизм действия также объясняет способность нейролептиков вызывать экстрапирамидные побочные эффекты, например, паркинсонизм или дистонию. Таким образом, блокируя дофаминовые D2-рецепторы в хвостатом ядре и скорлупе, эти лекарственные средства способны имитировать дефицит дофамина, характерный для болезни Паркинсона. При длительном использовании типичные нейролептики могут также вызвать позднюю дискинезию — двигательное расстройство, которое может быть необратимым. Исследования с помощью позитрон-но-эмиссионной томографии показывают, что терапевтический эффект нейролептиков в виде уменьшения психоза развивается в том случае, когда они заблокируют не менее 70% EQ-рецепторов. Поскольку дофаминовые рецепторы локализованы также в лим-бической системе и коре, где представлены D3- и £>4-рецепторы, к которым типичные нейролептики, и особенно атипичные нейролептики (такие как клозапин) также имеют высокое сродство, предполагают, что через эти рецепторы могут быть опосредованы некоторые из антипсихотических эффектов нейролептиков.
Сходные механизмы регуляции синтеза, высвобождения и инактивации существуют и для других классических нейромедиаторов, например, норадреналина, адреналина, серотонина, ацетилхолина, гистамина. Рецепторы ко всем этим медиаторам сопряжены с G-протеином, опосредующим эффект их стимуляции (табл. 1.1). Два заметных исключения из этого правила составляют никотиновые ацетилхолиновые и серотониновые 5-НТ3-рецепторы. Оба этих типа рецепторов представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы, которые пропускают натрий и, в меньшей степени, кальций.
Статьи по теме